本文主題:Rh血型不合專題 -- Rh血型不合的原因 Rh血型不合的治療方案

Rh血型不合

  Rh血型抗原是受第1對染色體上3對緊密連鎖的等位基因決定的。共有6種抗原,即C與c;D與d;E與e。其中D抗原最早被發現且抗原性最強,故凡具D抗原時稱為Rh陽性。迄今尚未定出抗d,故難以證實d抗原的存在,現僅以d表示D的缺乏。DD和dD均是Rh陽性,dd則表示Rh陰性。Rh陰性的頻率在種族中有差別:在白種人群中約佔15%,美國黑人中佔5%。我國漢族人群中則低於0.5%,而我國有些少數民族如烏孜別克族、塔塔爾族等,Rh陰性占人群比例5%以上。Rh血型系統有6種抗原,即C、c、D、d、E、e,其中d抗原目前尚無抗血清,故能測出的只有5種。6種抗原中以D抗原最強,致病率也最高,佔Rh因子中的80%以上,故臨床上常以抗D血清來定Rh血型。

  (一)發病原因1.Rh血型不合同時伴有ABO血型不合 由於進入母體的胎兒紅細胞受到ABO抗體的作用後,很快被中和而來不及產生Rh抗體,故不易發生Rh溶血病,即使發病病情也較輕。Douohoe等(1964)發現,母兒AO不合(母O、子A)的中和力比母兒BO(母O、子B)強,前者能保護90%的婦女不致敏,後者只能保護55%的婦女不致敏。

  2.紅細胞的抗原量 這決定於進入母體的胎兒紅細胞量及Rh陽性紅細胞抗原簇量。Rh陽性雜合子紅細胞比Rh陽性純合子紅細胞的抗原簇少一半,但這點對Rh溶血病的發病並不重要,因為患Rh溶血病的新生兒都是Rh陽性雜合子(因其母是Rh陰性純合子)。同為Rh陽性雜合子,但抗原簇量不同,例如CDe/cde紅細胞與CDE/cde紅細胞,前者比後者的抗原簇多1/3,故CDe/cde新生兒易於發病,其病情也比CDE/cde者為重。由於存在著各種影響Rh溶血病發病的因素,故Rh陰性婦女,雖然孕育著Rh陽性胎兒,其發生溶血者亦僅佔1/10左右。

  (二)發病機制1.血型不合 帶有Rh(+)抗原的紅細胞通過胎盤進入Rh(-)母親的血液,產生相應的血型抗體,此抗體又經胎盤進入胎兒迴圈,作用於紅細胞而導致溶血。有核紅細胞因而過度增生,顯露於胎兒血中,因而名曰胎兒成紅細胞增多症(erythroblastosis fetalis)。

  經胎盤失血(transplacental blood loss)即胎兒血液入母體。並不少見。經酸洗脫法可檢出HbF,由此可證明確實有胎盤失血。唯血中含胎兒血量只0.1~0.2ml,尚不足以使母體致敏,但反覆多次小量經胎盤失血仍可以致敏,已知引起Rh系統免疫致敏僅需累計量1ml。許多產科因素增加經胎盤失血的機會,例如妊娠期高血壓疾病、剖宮產、臀產、前置胎盤、胎盤早期剝離、外倒轉術或羊膜穿刺、流產,尤其人工流產亦會發生較大的經胎盤失血。

  Rh血型不合時,胎兒紅細胞經胎盤失血進入母體迴圈中,被母體脾臟的巨噬細胞所吞噬,需要經相當時間才能釋放出足夠量的Rh抗原,該抗原抵達脾臟淋巴細胞的相應抗原受體而產生Rh抗體,這種初發免疫反應發展緩慢,常歷時2個月以上甚至長達6個月,且所產生的抗體常較弱並系IgM,不通過胎盤。由於胎兒紅細胞進入母體較多發生在妊娠末期或臨產時,故第1胎胎兒分娩時僅處於原發免疫反應的潛伏階段,即使經胎盤失血發生得較早,但因前述原因,一般第1胎的發病率很低。當發生原發免疫反應後再次懷孕,即使經胎盤失血的血量很少亦能很快地發生次發免疫,IgG抗體迅速上升,通過胎盤與胎兒的紅細胞結合導致溶血。

  2.Rh血型不合引起的同種免疫性溶血的機制如下(以抗D為例):

  (1)母為Rh陰性。

  (2)胎兒為Rh陽性。

  (3)胎兒紅細胞經胎盤入母體迴圈。

  (4)母體被胎兒紅細胞的D抗原致敏,使母體產生IgM抗體。

  (5)再次妊娠又有少量細胞進入母體。

  (6)迅速產生大量的IgG抗體。

  (7)母體產生抗D,IgG抗體進入胎兒迴圈。

  (8)母體的抗D抗體使胎兒的紅細胞被致敏。

  (9)致敏的胎兒紅細胞被破壞。

  有少數(約1%)的Rh溶血病發生在第1胎,這是由於部分孕婦曾接受過Rh血型不合的輸血,或另有少數Rh陰性孕婦當她尚為胎兒時,由於她的母親是Rh陽性,因此存在血型不合,若此時(孕婦)母親的血有少量經胎盤進入胎兒體內而使之發生了初發免疫反應,這樣當孕婦在第1次妊娠她的胎兒是陽性時,只要有少量胎兒血進入孕婦體內即可發生次發免疫反應,產生足夠量的IgG抗體引起發病,這就是所謂的“外祖母學說”。

  Rh血型不合溶血病主要發生在母為Rh陰性、胎兒Rh陽性即抗D抗原陽性時,是由抗E(母為ee)、抗C(母為cc)或抗e、c等引起。其中以抗E較多見,因為在我國漢族人群中RhCCee或CcDee幾乎佔半數,且RhE抗原性僅次於RhD,我國上海市18年中診斷Rh溶血病122例,其中47例(38.5%)母為Rh陽性,而由抗E引起溶血病者42例。

  Rh血型抗原是受第1對染色體上3對緊密連鎖的等位基因決定的。共有6種抗原,即C與c;D與d;E與e。其中D抗原最早被發現且抗原性最強,故凡具D抗原時稱為Rh陽性。迄今尚未定出抗d,故難以證實d抗原的存在,現僅以d表示D的缺乏。DD和dD均是Rh陽性,dd則表示Rh陰性。Rh陰性的頻率在種族中有差別:在白種人群中約佔15%,美國黑人中佔5%。我國漢族人群中則低於0.5%,而我國有些少數民族如烏孜別克族、塔塔爾族等,Rh陰性占人群比例5%以上。Rh血型系統有6種抗原,即C、c、D、d、E、e,其中d抗原目前尚無抗血清,故能測出的只有5種。6種抗原中以D抗原最強,致病率也最高,佔Rh因子中的80%以上,故臨床上常以抗D血清來定Rh血型。

  主要與ABO溶血相鑑別:Rh與ABO溶血癥比較,Rh有較多病例在24h內出現黃疸,而ABO多在出生後2、3天。Rh血型不合表現為 重度胎兒水腫併發腹水時,B超可檢出胎兒腹部有液性暗區,其中間可見飄動腸曲、肝等臟器;胎兒水腫時則胎兒周身皮膚包括頭皮厚度增加,呈雙線回聲。

  



 


  溶血病的發病,需要母體先後兩次接觸抗原,才能產生足夠量的抗體使胎兒受累發病。首先了解孕婦是怎樣致敏的,當母親是Rh陰性時,胎兒的Rh陽性紅細胞主要是在分娩過程中,由於胎盤的損傷孕期胎兒紅細胞通過胎盤滲漏進入母體,不過機會少,數量小,進入母體的Rh陽性紅細胞逐漸聚集在脾臟中,被該處的吞噬細胞所吞噬,但需要相當長時間才能釋放足夠的Rh抗原,刺激免疫活性細胞產生抗體。開始產生的抗體是IgM,不能通過胎盤,但不久即產生IgG抗體,可以通過胎盤至胎兒。第1次產生抗體的速度慢,數量少,且經過一段時間後即停止增長。但在產生抗體的同時出現免疫記憶細胞,且永久存在,整個過程至少需要8~9周或6個月,此時該婦女已致敏。一旦致敏,就不能再恢復到未致敏狀態,至該婦女第2次再懷孕Rh陽性胎兒時,抗原再次進入母體後則引起強烈反應,此時產生抗體速度快,數量多,這種情況多發生在第2次懷孕分娩過程中,即母親需二次接觸抗原才會使新生兒發生溶血病。因此,預防Rh陰性婦女發生致敏,必須在第1次分娩Rh陽性新生兒後立即進行。故在第1次接觸Rh陽性時即應注射抗D球蛋白。於第1次分娩Rh陽性新生兒後72h內肌內注射抗Rh(D)IgG 300μg,輸血時抗Rh(D)IgG劑量可按20μg/ml血計算。產前預防劑量一般主張300μg,若為流產,孕齡不滿12周注射50μg,>12周注100μg,28周200μg,然後按照每毫升胎兒血液完全被中和需注射抗D抗體10~25μg計算,以求合適的劑量。對未致敏的Rh陰性婦女,在孕28周時可加註Rhogam300μg,分娩Rh陽性新生兒後72h再加註300μg。對有ABO溶血病史的孕婦,用活血化瘀中藥可取得一些預防效果。

  通過給Rh陰性孕婦注射Rh(D)IgG來預防Rh(抗D)溶血病已取得滿意的效果。溶血病發病率可降至80%,而胎兒宮內輸血兒的成活率可達49%。

  溶血病的發病需母體先後兩次接觸抗原才產生足夠量的抗體使胎兒受累發病。故在第1次接觸Rh陽性時即應注射抗D球蛋白。適用於下列幾種情況:①第1次分娩Rh陽性嬰兒後,於72h內應用;②若第1次預防成功,孕婦未產生抗體,則在下一次分娩Rh陽性嬰兒時應再次預防;③流產後(不論為自然或人工流產);④在羊膜腔穿刺後;⑤產前出血、宮外孕、妊娠期高血壓疾病;⑥由於胎兒經胎盤失血至母體亦可發生在妊娠早、中、晚期,故有人主張產前預防;⑦輸入Rh陽性血。

  劑量:一般預防劑量可肌內注射抗Rh(D)IgG 300μg,但當時進入母體的胎兒血量>25ml時劑量可加倍。輸血時抗Rh(D)IgG劑量可按20μg/ml血計算或35μg/ml紅細胞;輸血小板,中性白細胞或血漿則注射300μg。產前預防劑量一般亦主張300μg,若為流產,孕齡不滿12周注50μg,>12周注射100μg。Pollack等推算不同孕周注射抗Rh(D)IgG的劑量:25孕周500μg,26周400μg,27周300μg,29周200μg,32周100μg,這樣在臨產時孕婦體內抗Rh(D)IgG至少仍有20μg。

            
            

  1.血抗體測定 Rh陰性的孕婦應檢查其丈夫的Rh血型,若不合,測產婦抗體。第1次測定一般在妊娠第16周進行,這可作為抗體的基礎水平。然後於28~30周再次測定,以後隔2~4周重複1次,抗體效價上升者提示小兒很可能受累,當抗體滴度達1∶16時宜作羊水檢查。血漿內抗體多是IgG抗體,有人測定證實,有IgG1及IgG3抗體的比只有IgG1重,胎兒水腫出現在20周,而只有IgG1的出現在27周。只有IgG1抗體的4/5得病,而同時有IgG1及IgG3的都發病,IgG2及IgG4不能免疫。還有測血中紅細胞吞噬作用證明50%陽性則為重症,20%陽性則為輕症。


  2.聚合酶反應(PCR) 檢測胎兒RhD型。1991~1996年文獻中PCR檢測結果被胎兒或新生兒血清學所證實者共500例。其敏感性和特異性分別為98.7%和100%。陽性、陰性預測值分別為100%和96.9%。與臍帶穿刺和血清學比較,羊膜穿刺PCR技術鑑定胎兒RhD可降低4倍圍生病死率。2001年經驗又證實PCR不僅能探測RhD有無,而且對通過父母周邊血、羊水和臍帶血全面檢查可鑑定出8/14雜合子父親傳D基因給嬰兒而26/26純合子父親傳D基因給嬰兒而26/26純合子父親傳D基因給嬰兒。此法能對抗D型患兒做全面鑑定以便對妊娠作出正確的處理。


  3.羊水檢查 正常的羊水透明無色,重症溶血病羊水呈黃色。胎兒溶血程度愈重羊水膽紅素就愈高,羊水也愈黃,故羊水檢查結果對進一步處理方法的決定有參考價值。450nm處的光密度與羊水中膽紅素含量有關。該處光密度增加可出現膽紅素膨出部(bilirubin bulge)。此膨出部的高度與胎兒疾病的嚴重程度有一定關係。但羊水在450~460nm處光密度膨出部的光密度讀數在妊娠不同階段並不是一致的,故同一450nm處光密度膨出部的讀數在妊娠不同階段有不同意義,凡膨出部值在Ⅰ區者提示胎兒未發病或病情為輕度,在Ⅱ區病情屬中等度,在Ⅲ區則表明病情嚴重。用分光度計測450nm,儀器裝置要求較高,亦用測定膽紅素法,羊水膽紅素17.1μmol/L者L/S≥2.0即應終止妊娠。


  紅細胞及血紅蛋白下降,網織紅細胞增高(出生後第1天網織紅細胞可超過0.06),有核紅細胞增高(出生後1~2天周圍血可以找到超過核紅細胞2~10個/100個白細胞)等僅提示患兒可能存在溶血,不能憑此而確診。出生後診斷的主要依據是血清特異性免疫抗體的檢查。


  (1)檢查母、嬰的Rh血型是否不合。


  (2)檢查嬰兒紅細胞是否被致敏,抗人球蛋白試驗直接法陽性說明嬰兒紅細胞被血型抗體致敏。並可作釋放試驗以瞭解是哪種Rh血型抗體。


  (3)檢查嬰兒血清中有無血型抗體存在及其型別,將嬰兒血清與各標準細胞(CCDee、ccDEE、ccDee、Ccdee、ecdEe、ccdee)做抗人球蛋白間接試驗。


  (4)檢查母體血清中有無血型抗體存在,做間接抗人球蛋白試驗可以證實。由於Rh血型抗體只能由人類紅細胞引起,故存在母體記憶體在Rh血型抗體對新生兒Rh溶血病的診斷有一定參考意義,但要確診,上述第(2)點檢查應陽性,只有嬰兒紅細胞被致敏才發病。


  1.B超檢查 重度胎兒水腫併發腹水時B超可檢出胎兒腹部有液性暗區,其中間可見飄動腸曲、肝等臟器;胎兒水腫時則胎兒周身皮膚包括頭皮厚度增加,呈雙線回聲。


  2.用正常血液對患者紅細胞作血單核細胞分層試驗其陽性的敏感性是91%,而陽性的準確率是100%,而對照羊水450在0至Ⅱ氏層的準確率為60%。用單核細胞分層還省了做B超或羊水穿刺,可做初篩試驗。


  3.呼氣末一氧化碳 是監測內源性CO產生的很好的指標。從衰老的紅細胞和血紅蛋白產生的血紅素,經血紅素氧化酶將血紅素轉化成膽綠素過程中釋放C0,每代謝一個克分子的亞鐵血紅素就會產生等克分子數的CO。在臨床上對嚴重高膽紅素血癥的新生兒,監測內源性CO的生成可以更直觀地預測血清膽紅素的生成。


  核黃疸是本病的主要併發症,早在1904年,Schmorl對1例因重症黃疸而死亡的新生兒進行屍解就發現其腦基底核被黃染,並首次命名為核黃疸(kernicterus)。此種黃染物質經分析確定為未結合膽紅素。它能導致神經細胞的中毒性病變,故又稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。

  膽紅素腦病最明顯處是腦基底核,呈鮮亮黃色或深黃色;其他部位如海馬溝、視丘、視丘下核、蒼白球、殼核、頂核、尾狀核、腦室核、小腦小葉和脊髓前角等均呈淡黃色;小腦、延腦、大腦半球的白質和灰質也可受影響,但更輕淡些。

  基底核神經細胞在新生兒期在生理及生化代謝方面最活躍。耗氧量及能量均需要最大。故基底核最易受損。膽紅素進入腦細胞後可能使腦細胞的線粒體氧化的偶聯作用脫節,因此腦細胞的能量產生受到抑制,使腦細胞損害。

  1.新生兒膽紅素腦病與血-腦屏障的成熟度 完整的血-腦屏障具有柵欄作用,可限制某些物質(如膽紅素等)進入中樞神經系統,所以對腦組織有保護作用。但當缺氧、感染、低血糖及酸中毒等的影響,其通透性有所改變,屏障作用就受到破壞,即所謂血-腦屏障開放。此時不僅遊離膽紅素可進入腦組織,而且與白蛋白聯結的未結合膽紅素也可進入。某些藥物可影響血-腦屏障,尤當新生兒期血-腦屏障不夠成熟,胎齡不足的早產兒更是如此。生後頭幾天新生兒血-腦屏障的通透性較大,膽紅素易於透過,因此可認為新生兒血-腦屏障未成熟而易於發生核黃疸。

  2.遊離膽紅素梯度 未結合膽紅素(UCB)系脂溶性,它與富有腦磷脂的神經細胞有親和力。當UCB與白蛋白聯結成為複合物後,因分子量大,一般情況下不能通過血-腦屏障。但不與白蛋白聯結的UCB可通過,進入中樞神經細胞引起膽紅素腦病。凡能使血清遊離膽紅素濃度增高的因素,如:①UCB濃度過高;②白蛋白含量過低;③存在競爭奪取白蛋白上聯結點的物質均可導致膽紅素腦病。血與腦遊離膽紅素梯度愈高,則其進入腦的量愈多,膽紅素腦病的發生率也愈高。

  3.膽紅素濃度 足月新生兒當無其他併發症時,其總膽紅素濃度在307.8~342.0μmol/L(18~20mg/dl)以下時很少會發生膽紅素腦病。當總膽紅素>342.0μmol/L(20mg/dl)時就有可能導致部分新生兒發生膽紅素腦病。未成熟兒的總膽紅素濃度為256.5μmol/L(15mg/dl)或更低時就可能發生膽紅素腦病。

  4.膽紅素腦病與其他因素 某些高危因素可能直接或間接地促成膽紅素腦病。如早產兒腦底神經核需氧多,代謝率高,當膽紅素通過血-腦屏障後就易受影響。早產兒血清白蛋白含量偏低,致使膽紅素與白蛋白的聯結點減少;又如窒息缺氧、感染性腦膜炎、酸中毒及低蛋白血癥等可減少膽紅素與白蛋白的聯結量;藥物、飢餓及低血糖等可奪取聯結點而降低血-腦屏障的保護作用。在處理新生兒高膽紅素血癥時,應及時考慮這些因素對血-腦屏障功能的影響。

  5.臨床分期 有人將進行性出現的神經症狀分為4期,第1~3期出現在新生兒期,第4期在新生兒期以後出現。

  第1期——警告期:足月兒常在出生後2~5天出現,早產兒7天出現骨骼肌張力減退,嗜睡及吸吮反射減弱、呼吸暫停、精神萎靡、嘔吐、四肢舞動、低熱、擁抱反射消失等非特異性症狀。北京兒童醫院報道病例中大都有黃疸突然明顯加深,但肌張力減退不易發現。

  第2期——痙攣期:主要特點為痙攣、角弓反張和發熱,尖叫,呼吸困難,心動過緩。北京兒童醫院以痙攣的出現作為進入第2期的特徵。輕者僅有眼直、凝視、為時很短;較重者兩手握拳,雙臂伸直,外展強直;重者頭向後仰、角弓反張,抽搐後肢體出現弛緩。痙攣程度輕或重,時限長或短,對診斷同樣有意義。發熱常出現於第2期初,與痙攣並存者佔80%。

  第3期——恢復期:大都始於出生後第1週末,首先是吸吮力和對外界反應漸恢復,繼而呼吸好轉,痙攣漸減或消失。

  以上各期持續的時限,第1期12~24h,第2期12~24h,最長48h,若病情好轉,則進入第3期,約需2周之久。各期時限可隨病情輕重而變,輕者可停止於第1期,數天後漸好轉,重者在第1期內就可死亡。

  第4期——後遺症期:凡未予治療或病情發展及症狀出現緩慢的患兒,日後仍可出現後遺症,但某些後遺症狀經2~3個月以後似可逐漸恢復,其預後尚難肯定。經長期觀察發現在第1年中可有角弓反張、肌張力增加及不規則抽搐或驚厥等漸趨向恢復;第2年間發現角弓反張可繼續減輕,部分患兒仍有不規則、不自主的抽搐,肌張力增加或減低(軟癱);第3年可能上述所有神經症狀雖仍存在,包括肢體不自主舞蹈樣手足徐動、語言發音困難、高頻率失聽性聽覺障礙,眼球上轉困難或斜視,錐體束症狀有肌張力減低和共濟失調等均可逐漸好轉,部分患兒僅有輕度或中度的神經肌肉功能不協調、耳聾或輕微腦功能障礙,可單獨或同時存在,直到患兒上學時才消失,智慧發育和運動障礙可能平行出現(表1)。

  上海市835例分析一文中,有膽紅素腦病後遺症者48例,除表現有四聯症外,尚有智力落後,抽搐或陣攣、抬頭乏力及流涎等症狀(表2)。

  我國漢族婦女絕大多數均為Rh 陽性,Rh 陰性者僅佔0.34%,故新生兒溶血病極為少見。但我國維吾爾族婦女Rh 陰性者佔4.9%,塔吉爾族婦女則高達15.7%;歐美各國Rh 溶血達15%,故母兒Rh 血型不合問題也就相應較為突出。母親為Rh 陰性,父親為Rh 陽性,其子女有65%的可能為Rh 陽性,其中約有10%可能發生Rh 溶血病。

  除D 抗原可致新生兒溶血病外,其他Rh 抗原也可使母親致敏,同樣可引起新生兒溶血病,只是其抗原強度較弱,發病較少而已。Rh 抗原性的強弱次序是D>E>C>c>e>d。我國人Rh 血型以CCDee 為多,因此由抗E、抗c 所致的新生兒溶血病就相對較多。然而,由於D 抗原的抗原性強,容易產生抗D 抗體,故絕大多數仍以抗D 抗體引起者佔首位,但與其他民族比較,E、c 的作用在我國漢族婦女則比較重要。一般所謂Rh 陽性血型,是指具有D 抗原者,因此由抗E 或抗c 所致的新生兒溶血病,其母親可能為Rh 陽性,故而Rh 溶血病不一定都發生於Rh 陰性的母親。


1.宜吃高蛋白質的食物; 2.宜吃高鐵元素的食物; 3.宜吃高維生素C的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
番茄 含有豐富的維生素C,有利於鐵元素的消化、吸收。 1-2個,直接食用。
魚肉 蛋白質含量高,且內含有豐富的鐵元素,有利於血紅蛋白的補充。 250g清蒸食用。
蝦肉 含鐵、鋅元素都豐富,可增加造血原料。促進血紅蛋白的合成。 200g,清蒸食用。

1.忌吃活性蛋白性的食物; 2.忌吃辛辣刺激性的食物; 3.忌吃熱燥的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
青椒 青椒維生素C寒涼豐富,但是辛辣刺激對於本病是不利恢復的。且有加重誘發溶血的可能。 換吃無辣味的蔬菜。
剁生 雲南的一種特色,肉被酸椒泡熟,實際還是生的,可造成機體過敏。 換吃熟透的肉製品。
蟹肉 具有過敏原性,本病患者出現了溶血不宜多吃。 換吃其他無過敏性因素的食物。