本文主題:肝豆狀核變性伴發的精神障礙專題 -- 肝豆狀核變性伴發的精神障礙的原因 肝豆狀核變性伴發的精神障礙的治療方案

肝豆狀核變性伴發的精神障礙

  肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性疾病,由血漿中銅藍蛋白(一種銅結合酶)水平降低所致。因1912年首次由Wilson報道,故又稱Wilson 病。本病由於體內銅代謝障礙,導致肝、腦等組織病變。臨床特點為錐體外系症狀、肝損害和特徵性角膜色素環,同時多伴有不同程度的精神障礙。發病年齡分佈從少年到壯年,約有半數的患者發病在20~30歲。因常伴發精神症狀,易被誤診為原發性精神障礙。其病情不斷進展,大多預後不良。

  本病為常染色體隱性單基因遺傳疾病,有陽性家族史者約佔20%~30%。大多數系同胞一代發病。目前發現其基因至少存在25種突變,定位於染色體13。至於其基因缺陷是結構基因或控制基因尚未確定。有的文獻報道近親婚配者發病率較高,但尚有爭議。

  由於患者體內缺乏血漿銅藍蛋白,不能與銅結合,以致大量銅沉積於肝、腦(豆狀核)、角膜和腎臟,導致銅代謝障礙並引起一系列內臟功能和組織上的損害;最常見的部位是腦基底核、小腦、大腦皮質、角膜、肝、腎等處。本病的病理變化主要在豆狀核,大腦皮質也可受損。病理切片可見殼核和尾狀核神經細胞變性或消失,且為星形細胞代替。若銅在肝內大量沉積,可出現肝大,急性或慢性肝炎和肝硬化、肝萎縮。

 

  肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳性疾病,由血漿中銅藍蛋白(一種銅結合酶)水平降低所致。因1912年首次由Wilson報道,故又稱Wilson 病。本病由於體內銅代謝障礙,導致肝、腦等組織病變。臨床特點為錐體外系症狀、肝損害和特徵性角膜色素環,同時多伴有不同程度的精神障礙。發病年齡分佈從少年到壯年,約有半數的患者發病在20~30歲。因常伴發精神症狀,易被誤診為原發性精神障礙。其病情不斷進展,大多預後不良。

  在鑑別診斷方面,應與Alzheimer病、帕金森病和Huntington病等腦器質性疾病逐一鑑別。由於本病有情緒異常和內驅動力的下降,還應與精神分裂症和情感性障礙進行鑑別。

  1.與其他腦變性疾病鑑別 本病有明顯的角膜色素環、血銅的變化,CT、MRI檢查可見腦基底節改變和明確的肝臟症狀可鑑別。

  2.與功能性精神病鑑別 本病精神症狀以腦器質性損害狀為主,如人格改變、痴呆等;錐體外系症狀,特徵性的K-F環實驗室檢查可明確診斷。

  因本病具有3項主要特徵,鑑別上不會有什麼困難。


      本病是可治性的,治療開始愈早,預後愈好。因此強調要早期發現,及時確診、治療,爭取較好的預後,治療原則為減少銅的攝入;增加銅的排出。

  1.驅銅治療 儘早應用銅螯形化合物製劑,以促進體內銅排除。

  (1)青黴胺:是目前最常用的藥物,應長期服用,20~30mg/(kg·d),分3~4次於飯前半小時口服。用前先作青黴素過敏試驗,副作用可有發熱、皮疹、關節疼痛、白細胞和血小板減少、蛋白尿、視神經炎等。長期治療也可誘發自身免疫性疾病,如免疫複合體腎炎、紅斑狼瘡等。應並服維生素B6 20mg,3次/d。

  (2)曲恩汀(三乙撐四胺)0.2~0.4g,3次/d,對青黴胺有不良反應時可改服本藥,長期應用可致鐵缺乏。

  (3)二巰丙醇(BAL)2.5~5mg/kg,肌注,1~2次/d,10天1療程。副作用有發熱、皮疹、噁心、嘔吐、黏膜燒灼感、注射區域性硬結等,不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉,2.5~5mg/kg,以5%濃度的溶液肌注,1~2次/d,10次1療程,或二巰丁二鈉,每次1~2g(成人),配成5%濃度溶液緩慢靜注,10次1療程。後兩藥作用與BAL相似,驅銅作用較BAL強,副作用較小。以上3種藥物可間歇交替使用。

  (4)鋅劑:口服能促進腸黏膜細胞分泌金屬硫因,與銅離子結合後減少腸銅吸引。常用者為硫酸鋅,毒性較低,可長期服用。餐前半小時服200mg,3次/d,並可根據血漿鋅濃度不超過30.6μmol/L加以調整,與青黴胺合用時,兩者至少相距2h服用,以防鋅離子在腸道內被青黴胺絡合。

  驅銅治療雖對神經系症狀和體徵效果較好,但對肝功能改善不明顯,因而要同時合併保肝藥物。

  2.精神藥物 在驅銅治療的同時,可根據精神症狀選用錐外系副作用較小的抗精神病藥,如甲硫噠嗪、利培酮等,劑量不宜過大,時間不宜過長,顯效即止。

  3.飲食療法 每天食物中含銅量不應大於1mg,不宜進食含銅量高的食物,如豌豆、蠶豆、玉米、香菇或蕈類、魚蝦海鮮、貝類、甲殼類或螺類軟體動物、動物的肝和血、巧克力和堅果等。

  4.外科治療 最近採用肝臟移植術雖有初步希望,但只限於極少數患者,尚在探索階段。

  5.其他:

  (1)保肝治療。多種維生素,能量合劑等。

  (2)針對錐體外系症狀,可選用苯海索2mg,3次/d或東莨菪鹼,0.2mg,3次/d,口服。

  (3)如有溶血發作時,可用腎上腺皮質激素或血漿替換療法。

 

  1.實驗室檢查

  (1)血清銅藍蛋白和血清銅降低,尿銅和肝銅含量增高。血清銅氧化酶吸光度檢查有90%的患者低於正常值,為肝豆狀核變性的主要生化異常。血清銅藍蛋白測定正常人為 200~400μg/L;患兒通常低於200μg/L;24小時尿銅排出量測定患兒明顯增高,常達100~1000μg/24h;細胞含銅量測定:正常人約 為20μg/g(乾重),患兒可高達200~3000μg/g。

  (2)肝功能檢查示谷丙轉氨酶(SGPT)、麝香草酚濁度試驗(ZnTTT)增高。

  (3)血象很低的患者是金屬絡合劑驅銅療法的不利因素,如不及時處理,往往使驅銅治療難以堅持下去。嚴重肝腎功能受損的患者,亦要避免使用對肝腎功能損害的藥物。肝纖維化指標可瞭解患者肝硬化的嚴重程度,為抗肝纖維化治療提供客觀的觀察指標。

  2.其他輔助檢查

  (1)腦電圖檢查 有30%~50%患者腦電圖異常,多為中輕度,但無特異性。

  (2)腦幹聽覺誘發電位 異常率較高,可達90%;主要表現為Ⅲ-VIPL延長,波幅降低(潘映福,1987)。這可能是銅在腦幹彌散性沉積,引起腦幹聽覺系統的神經元變性及脫髓鞘改變。

  (3)腦CT掃描 有30%~40%患者顯示雙側基底節對稱性低密度病灶,大腦皮質和腦幹萎縮也可看到,還有腦室擴大及外側裂增寬等。磁共振顯像(MRI)更為清楚,比腦CT掃描顯示出更廣泛的病灶,不僅腦室擴大,還可見丘腦區及腦幹內異常訊號(T1W低訊號,T2W高訊號)。腦電圖、肌電圖的異常改變提示腦部和周圍神經、肌肉的受損。療程前後的腦幹誘發電位可用來輔助判斷患者腦部受損的嚴重程度和療效情況。

  (4)B超檢查 可瞭解患者肝臟的影像學分型、脾臟腫大程度、腎臟皮質受損以及有無併發膽石症等情況,對預後有一定的幫助。


  肝豆狀核變性患者免疫功能部分低下,可繼發各系統感染,並多因肝衰竭或併發感染而死亡。部分患者有假性延髓麻痺的症狀如吞嚥困難、飲水返嗆等,特別是長期臥床的病人更容易患墜積性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系症狀的患者,行走困難、易跌倒而出現骨折。肝豆狀核變性患者在肝硬化失代償期有門靜脈高壓合併食管胃底靜脈曲張者,易出現急性上消化道出血,甚至發生出血性休克;少數肝臟的解毒能力下降,易出現肝性腦病、肝腎綜合徵等;亦有患者由於腦部損害而合併癲癇發作。上述種種併發症往往加重病情,嚴重影響了治療效果,使患者住院時間延長,如不及時、準確的處理,部分患者預後較無併發症的患者差。

  為了控制和減少遺傳性疾病的發生,必須做到從預防為主。儘管關於本病近親婚配者發病率較高尚有爭議,但也要大力提倡避免近親結婚。實行優生保護法,對這類不一定、一定或很大可能造成後代發生先天性疾病者,均應避免生育。目前我國正在制定優生保護法,禁止近親結婚。“親上加親”會增加一些遺傳病的發生率,我國婚姻法已明確禁止近親結婚。對已確診者除接受上述治療外,應積極治療各種慢性軀體疾病和預防各種傳染病,不斷提高健康水平。同時由於本病家族子女有患同病的危險性,故易早期的遺傳諮詢服務。

  另外,大量臨床實踐表明,不少肝豆狀核變性患者在經過正規的驅銅、對症治療後,臨床症狀和體徵明顯改善,但出院後患者自認為症狀已消失,而不服藥或少於規定的劑量服藥,又不注意忌服含銅量高的食物,結果病情加重而再次入院,甚至因此而離開人世。亦有部分患者或其家人迷信某些氣功而單方面停服驅銅藥物,結果使病情加重,甚至葬送了患者的生命,悔之晚矣!患者及其家人對治療的依從性好的往往病情長期緩解,有較好的生活質量,甚至有在學業上、事業上做出優良的成績。

  肝豆狀核變性患者較普遍存在著焦慮與抑鬱情緒,由於講話不清,動作笨拙、肝功能受損等症狀,對前途的失望;對造成家庭經濟、人力和物力等方面的負擔而感到內疚,情緒低落,不願配合診治,甚至拒絕治療。個別患者因本病的遺傳性而怨恨父母,脾氣暴躁。這時心理諮詢與治療就顯得十分重要。通過與患者心理異常相適應的心理療法,糾正其心理的偏差或變態心理,提高患者對診療過程的依從性,有利於改善其預後。而社會方面對患者的支援程度亦明顯影響患者的療效。家人、親戚、友人等對患者經濟上、物質上和精神上的支援與鼓勵,往往能增強患者戰勝病魔的信心;對患者生活上關照與護理,往往能增強其治療的效果。學校、單位、醫療保險和行政管理部門,甚至慈善機構,對患者及其家庭的資助,可解決他(她)們的部分困難,減少或去除其後顧之憂,亦有助於患者獲得良好的預後。

1.宜吃營養神經的食物; 2.宜吃維生素B含量高的食物; 3.宜吃具有鎮靜作用的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
牛奶 蛋白質含量高,脂肪含量低,能夠促進肝臟功能的正常代謝。減少肝臟疾病的發生。 250毫升直接食用。
魚香菜 含有豐富的維生素,特別是維生素B,具有營養幹細胞的作用。 50g清炒食用。
折耳根 具有一定的消炎作用,能夠減少本病誘發的發熱、感染等炎性皮膚損傷。 100g與肉片同炒食用。

1.忌吃酒精性具有麻痺作用的的食物; 2.忌吃咖啡等含有咖啡因的食物; 3.忌吃含有反式脂肪酸的食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
奶油 人工牛奶都含有不飽和脂肪酸,可直接損傷心血管和影響到正常的肝功能。 宜吃天然的動物奶油。
白酒 含有酒精成分,可降低機體的免疫功能,從而誘發肝臟疾病的發生。 宜吃醪糟等低酒精的食物。
咖啡 含有一定量的咖啡因,可影響正常的大腦睡眠質量。故本病不適宜食用。 宜吃香瓜等果蔬。