本文主題:漿細胞性骨髓瘤專題 -- 漿細胞性骨髓瘤的原因 漿細胞性骨髓瘤的治療方案

漿細胞性骨髓瘤

  多發性骨髓瘤(漿細胞性骨髓瘤;骨髓瘤病)是一種進行性的腫瘤性疾病。其腫瘤細胞起源於骨髓中的漿細胞,而漿細胞是B淋巴細胞發育到最終功能階段的細胞。因此多發性骨髓瘤可以歸到B 淋巴細胞淋巴瘤的範圍。目前WHO將其歸為B細胞淋巴瘤的一種,稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。其特徵為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M 蛋白)過度生成,極少數患者可以是不產生M蛋白的未分泌型MM。多發性骨髓瘤常伴有多發性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由於正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出現各種細菌性感染。發病率估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1,大多患者年齡>40歲。

  病因迄今尚未完全明確。臨床觀察、流行病學調查和動物實驗提示,電離輻射、慢性抗原刺激、遺傳因素、病毒感染、基因突變可能與MM的發病有關。MM在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業性接受或治療性接受放射線人群的發病率顯著高於正常,而且接受射線劑量愈高,發病率也愈高,提示電離輻射可誘發本病,其潛伏期較長,有時長達15年以上。據報告化學物質如石棉、砷、殺蟲劑、石油化學產品、塑料及橡膠類的長期接觸可能誘發本病,但此類報告大都比較零散,尚缺乏足夠令人信服的證據。臨床觀察到患有慢性骨髓炎、膽囊炎、膿皮病等慢性炎症的患者較易發生MM。動物試驗(向小鼠腹腔注射礦物油或包埋塑料)證明慢性炎症刺激可誘發腹腔漿細胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發病率高於其他種族,居住在同一地區的不同種族的發病率也有不同,以及某些家族的發病率顯著高於正常人群,這些均提示MM的發病可能與遺傳因素有關。病毒與MM發病有關已在多種動物試驗中得到證實,早先有報告EB病毒與人多發性骨髓瘤發病有關,近年來又報道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發病有關。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發病有關,尚待進一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因啟用,但未發現特異的標誌性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發病的始動因素,尚待研究證實。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導致的疾病,MM也不例外。

  在骨髓瘤患者培養的樹突狀細胞中,發現了與卡波西肉瘤相關的皰疹病毒,這提示兩者存在一定的聯絡.該病毒編碼的白介素-6(IL-6)的同系物.人類IL-6可促進骨髓瘤生長,同時刺激骨的重吸收.此種特殊的細胞來源尚不明瞭.通過免疫球蛋白的基因序列和細胞表面標誌分析提示為後生發中心細胞惡性變而來.對實驗動物進行結合電離輻射有時能提高漿細胞瘤的發病率 小鼠生活於無菌環境中 漿細胞瘤的自然發生率減少 在純種小鼠 腹腔最後內注射礦物油或種植固體塑料導致肉芽腫樣炎性反應後 多數動物發生能產生單克隆免疫球蛋白的腹腔內漿細胞瘤;但同樣方法在非純系小鼠則很難引起漿細胞瘤的發生 因此 遺傳因素 電離輻射 慢性抗原刺激等 均可能與本病的發生有關

  多發性骨髓瘤(漿細胞性骨髓瘤;骨髓瘤病)是一種進行性的腫瘤性疾病。其腫瘤細胞起源於骨髓中的漿細胞,而漿細胞是B淋巴細胞發育到最終功能階段的細胞。因此多發性骨髓瘤可以歸到B 淋巴細胞淋巴瘤的範圍。目前WHO將其歸為B細胞淋巴瘤的一種,稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。其特徵為骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈(M 蛋白)過度生成,極少數患者可以是不產生M蛋白的未分泌型MM。多發性骨髓瘤常伴有多發性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害。由於正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出現各種細菌性感染。發病率估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1,大多患者年齡>40歲。

     與慢性炎症、傷寒、紅斑狼瘡、肝硬變、轉移癌所致反應性漿細胞增多症、意義未明單克隆丙球蛋白血癥(MGUS)和老年性骨疏鬆、甲狀腺功能亢進相鑑別。

1.一般治療

  (1)血紅蛋白低於60g/L,輸注紅細胞。

  (2)高鈣血癥 等滲鹽水水化,強的鬆;降鈣素,雙磷酸鹽藥物,原發病治療。

  (3)高尿酸血癥 水化,別嘌呤醇口服。

  (4)高黏滯血癥 原發病治療,必要時臨時性血漿交換。

  (5)腎功能衰竭 原發病治療,必要時血液透析。

  (6)感染 聯合應用抗生素治療,對反覆感染的病人,定期預防性丙種球蛋白注射有效。

  2.化療

  (1)合適做自體移植的患者 採用不含有馬法蘭的聯合治療方案,常用藥物包括:萬珂、地塞米松、沙利度胺、來那度胺等。

  (2)不合適做自體移植的患者 採用含有馬法蘭的聯合治療方案,常用藥物包括:萬珂、地塞米松、沙利度胺、來那度胺、馬法蘭等。

  3.造血幹細胞移植

  所有有條件的患者均推薦進行自體造血幹細胞移植,部分年輕高危的患者可以酌情考慮異體造血幹細胞移植。

  4.放療

  用於侷限性骨髓瘤、區域性骨痛及有脊髓壓迫症狀者。

  實驗室檢查對MM的診斷、分型、臨床分期及預後判斷都有重要意義。

  1.外周血 貧血見於絕大多數患者,隨病情進展而加重。一般屬正細胞正色素性貧血,但可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞巨幼樣變,也可因有失血而表現小細胞低色素性貧血。紅細胞常呈緡錢狀排列,血沉也明顯加快,常達80~100mm/h以上,此因異常球蛋白包裹紅細胞表面使紅細胞表面負電荷之間排斥力下降而相互聚集的結果。紅細胞聚集現象可能給紅細胞計數、血型檢查造成困難。

  白細胞計數正常或減少。白細胞減少與骨髓造血功能受損及白細胞凝集素的存在有關。白細胞分類計數常顯示淋巴細胞相對增多至40%~55%。外周血塗片偶可見到個別瘤細胞,若出現大量瘤細胞,應考慮為漿細胞白血病。

  血小板計數正常或減少。血小板減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的緣故。當血小板表面被異常球蛋白覆蓋時,功能受到影響,可成為出血的原因之一。

  2.骨髓象 骨髓瘤細胞的出現是MM的主要特徵。瘤細胞數量多少不等,一般都佔有核細胞5%以上,多者可達80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系統比例與瘤細胞數量有關,當瘤細胞所佔比例較小時,粒細胞和紅細胞系比例可大致正常,巨核細胞數也可在正常範圍;當瘤細胞數量較多,所佔比例較大時,粒細胞系、紅細胞系及巨核細胞均可明顯減少。值得提出的是,在部分患者,特別在病程早期,骨髓瘤細胞可呈灶性分佈,單個部位骨髓穿刺不一定檢出骨髓瘤細胞,此時應作多部位骨髓穿刺或骨髓活檢,方可發現瘤細胞。瘤細胞易位於塗片尾部,應注意檢查塗片尾部。

  骨髓瘤細胞形態呈多樣性。分化良好者與正常成熟漿細胞形態相似,分化不良者呈典型骨髓瘤細胞形態,而多數瘤細胞形態似幼漿細胞或漿母細胞形態。同一患者的骨髓中可出現形態不一的骨髓瘤細胞。典型骨髓瘤細胞較成熟漿細胞大,直徑為30~50μm細胞外形不規則,可有偽足,胞質藍染,核旁空暈消失或不明顯,胞質中可見泡壁含核糖核酸、泡內含中性核蛋白的空泡,也可見到含本-周蛋白的類棒狀小體,以及外層含免疫球蛋白,而內含糖蛋白的拉塞爾小體(Ruseu小體),核較大,核染色質細緻,有一或兩個核仁。少數瘤細胞具有雙核或多核,但核分裂並不常見。IgA型骨髓瘤細胞胞質經瑞特染色可呈火焰狀,此因嗜鹼性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的緣故。據觀察,瘤細胞形態近似成熟漿細胞者病程進展較慢,瘤細胞形態呈分化不良者病程進展較快。

  在透射電子顯微鏡下,瘤細胞的顯著特徵是內質網的增多和擴大,高爾基(Golgi)體極為發達。擴大的粗麵內質網內含無定形物、橢圓形小體,這些物質與血清中M蛋白有關。發達的高爾基體內含緻密小體和空泡。線粒體也增多、增大,嵴豐富。常可見到胞質內有空泡、拉塞爾小體、結晶體、包涵體。胞核大而圓,常偏於一側,核染色質較粗,核仁大而多形化,有時可見核內包涵體。胞核與胞質發育成熟程度不成比例是瘤細胞在透射電子顯微鏡下的重要特徵。

  應用抗免疫球蛋白的重鏈抗體和抗免疫球蛋白輕鏈抗體,進行免疫熒光法檢查,可發現骨髓瘤細胞呈陽性,但僅含有一種重鏈和一種輕鏈,與其血清中M蛋白(M protein)的重鏈、輕鏈型別一致。

  3.血清異常單克隆免疫球蛋白 異常單克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血癥是本病的重要特徵之一。血清清蛋白減少或正常,A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時,正常免疫球蛋白常明顯減少。檢測血清異常單克隆免疫球蛋白的方法有下述幾種:

  (1)血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳:異常增多的單克隆免疫球蛋白表現為一濃集的窄帶,經密度掃描器繪出的影象表現為一窄底高峰,其峰高度至少較峰底寬度大2倍以上,即M成分(或稱M蛋白)。這是由於單克隆免疫球蛋白的相對分子質量大小、氨基酸組成、所帶電荷完全相同,因而在電場的泳動速度完全相同的緣故。M成分可出現在γ區(IgG,IgM)、β或α2區(IgA),這取決於單克隆免疫球蛋白的型別。當M成分顯著增多時,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明顯減少。

  (2)免疫電泳:單克隆免疫球蛋白在免疫電泳上表現為異常沉澱弧,在出現一種異常重鏈沉澱弧和一種異常輕鏈沉澱弧的同時,另一種輕鏈和其他型別重鏈常明顯減少。根據免疫電泳結果可以確定單克隆免疫球蛋白型別,從而對多發性骨髓瘤進行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆或多克隆型、不分泌型。

  (3)聚合酶鏈反應(PCR):近年來採用PCR技術檢測免疫球蛋白重鏈基因重排作為單克隆B細胞——漿細胞惡性增生的標記,用於本病的診斷及與良性反應性免疫球蛋白增多的鑑別診斷。用上述方法檢出單克隆免疫球蛋白後,尚需進行定量,目前多采用速率散射比濁法(rate nephelometry)確定免疫球蛋白濃度。

  4.尿液 常規檢查常發現有蛋白尿、鏡下血尿,但管型少見,有時可見到漿(瘤)細胞。具有診斷意義的是尿中出現本週蛋白,又稱凝溶蛋白,該蛋白在酸化的尿液中加熱至50~60℃時發生凝固,但進一步加熱則又溶解。本-周蛋白就是自腎臟排出的免疫球蛋白輕鏈。在多發性骨髓瘤,瘤細胞不僅合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白,而且重鏈與輕鏈的合成比例失調,往往有過多輕鏈生成,故血中輕鏈濃度明顯升高。輕鏈的相對分子質量僅23000,可通過腎小球基底膜而排出,故出現本-周蛋白尿。由於單克隆漿(瘤)細胞儀能合成一種輕鏈(κ或λ鏈),故本- 周蛋白僅為一種輕鏈。應用免疫電泳可確定本-周蛋白為何種輕鏈。近年來採用速率散射比濁法定量測定尿中輕鏈含量,顯著提高了尿液輕鏈檢測的敏感度和精確度。既往用酸加熱法檢測本-周蛋白的陽性率為30%~60%,且有假陽性。而採用尿液輕鏈定量法的陽性率幾近100%,且不出現假陽性。正常人尿中有κ和 λ兩種輕鏈,含量均低。尿中出現大量單一輕鏈,而另一種輕鏈含量減低甚至檢測不出,是MM的特徵之一。

  5.腎功能 腎功能常受損,尤多見於病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率測定、酚紅排洩試驗、放射性核素腎圖等檢查可確定腎功能是否受損及受損程度。晚期可發生尿毒症,成為死因之一。當患者有大量本-周蛋白尿時,應避免進行靜脈腎盂造影,因造影劑可能與本-周蛋白髮生反應而導致急性腎功能衰竭。

  6.血液生化異常 血鈣常升高,國外報告高鈣血癥在MM的發生率為30%~60%,國內報告發生率為15%~20%。血磷一般正常,腎功能不全時磷排出減少可引起血磷升高。膽固醇可正常、升高或降低,高膽固醇血癥多見於IgA型骨髓瘤,低膽固醇血癥多見於IgG型骨髓瘤。鹼性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾認為本病有骨質破壞而無成骨過程,故鹼性磷酸酶不升高,並以此作為本病與甲狀旁腺功能亢進、骨轉移癌的鑑別點之一,但近年來國內外均有研究證明並非所有MM患者均無成骨活動,部分患者的鹼性磷酸酶水平可高於正常,故不可憑藉鹼性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血癥在本病常見,可併發泌尿道結石。

  1.X射線及其他影像學檢查 X射線檢查在本病診斷上具有重要意義。本病的X射線表現有下述4種:①瀰漫性骨質疏鬆:瘤細胞浸潤及瘤細胞分泌啟用破骨細胞的因子(IL-1、淋巴細胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨質疏鬆。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常表現明顯,也可見於四肢長骨。②溶骨性病變:骨質疏鬆病變的進一步發展即造成溶骨性病變。多發性圓形或卵圓形、邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線徵象,常見於顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶見於四肢骨骼。③病理性骨折:骨折在骨質破壞的基礎上發生,最常見於下胸椎和上腰椎,多表現為壓縮性骨折。其次見於肋骨、鎖骨、盆骨,偶見於四肢骨骼。④骨質硬化:此種病變少見,一般表現為侷限性骨質硬化,出現在溶骨性病變周圍。瀰漫性骨質硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易併發骨質硬化。γ-骨顯像是近年來用於檢查骨質異常的手段之一。在本病,溶骨性病變表現為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼,且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達30%以上時才能顯示出病變,而γ-骨顯像在病變早期即可出現放射線濃集徵象。但值得指出的是,γ-骨顯像雖然敏感性較高,但特異性卻不高,任何原因引起的骨質代謝增高均可導致放射線濃集徵象,故應注意鑑別。CT和磁共振成像(MRI)也用於本病的診斷性檢查,特別當骨髓瘤侵犯中樞神經系統或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經根時,CT及(或)MRI檢查可為診斷提供重要資訊。

  2.B超 腎功能損害,泌尿結石、心肌肥厚者可提示。

  3.放射性核素 腎圖檢查可確定腎功能損害程度。

  1.骨折 病理性骨折,常見於顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

  2.高鈣血癥 骨髓瘤合併高鈣血癥在歐美患者中的發生率可達30%~60%,臨床可表現為食慾不振、噁心、嘔吐、煩渴性多尿、昏迷。

  3.腎臟損害 是MM常見和重要的併發症,也是患者死亡的主要原因之一。急、慢性腎功能衰竭是多發性骨髓瘤的重要併發症之一,也是診斷上的重要線索,它可發生在多發性骨髓瘤的任何階段。

  4.高黏滯綜合徵 在MM患者中發生率為10%,常表現視力下降、意識障礙、中樞神經系統紊亂、心衰等。

  5.血液系統併發症 貧血、出血、血栓。

  6.感染 在病程中可反覆出現感染、發熱。如皮膚感染、肺部感染等。

  7.澱粉樣變性 引起相應的臨床表現,包括舌肥大、腮腺腫大、心肌肥厚、心臟擴大、腹瀉、外周神經病、肝脾腫大等。

  8.神經系統損害 MM合併神經系統損害的發病率28.6%~40%,包括脊髓壓迫、神經根脊髓壓迫等。

  一、加強體育鍛煉

  日常生活中要多運動,運動可以增強體質,增強免疫功能,增強對疾病的抵抗力。

  二、合理飲食

  改變不良生活習慣,少吃或不吃亞硝酸鹽濃度高的酸菜、鹹魚等。少吃苯並芘含量高的烘烤熏製及油炸食品,少食帶有較多黃黴曲素、發黴、發酵的食物。

  三、精神調理

  不良情緒可造成身體機能紊亂,日常要保持性格開朗,心情舒暢,遇事不怒。

  四、減少和避免放射性輻射

  X線、鐳、氫、鍶、放射性同位素等電離輻射,可以通過體內或體外進行放射,都會誘使骨癌的發生,尤其在青少年骨骼發育時期,應儘量減少和避免放射性輻射。

  五、避免外傷

  外傷是骨癌的誘因之一,避免外傷,尤其青少年發育期,要避免長骨骺部外傷。

  如果出現不明原因的骨痛,一定要及時到正規醫院進一步檢查,不要忽略骨癌的可能性,早期發現可以為治療爭取更多的時間。


1.宜吃流食,可選米湯、菜泥、藕粉、去油肉湯等。 2.宜吃含鎂豐富的食物 3.宜吃保持水和電解質平衡的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
小米 含鎂豐富的食物,這是由於鎂可能有助於保護缺血心肌 熬粥,可適當新增一些蔬菜
肉末 富含營養,容易消化 進入穩定期後,可選用半流食

1.忌食用牛奶、豆漿、濃茶、咖啡、濃肉湯等有刺激性或脹氣食物 2.忌油膩、忌冷飲、忌吃糖、忌菸酒 3.忌食用牛奶、豆漿、濃茶、咖啡、濃肉湯等有刺激性或脹氣食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
烈酒 常飲烈性酒,可因酒精中毒導致心臟病和高脂血症。 應戒菸、限酒,濃茶、辣椒等刺激性食物也應慎食。
蔗糖 攝入過多可造成熱量入超,在體內可轉化生成脂肪,引起肥胖,並使血脂升高 少進食單糖,如蔗糖、果糖。
冷飲 血管處於擴張狀態,一旦進食冷飲,大多數患者的腸道突遭刺激,再者就是會引起全身血管收縮,血壓突然升高,容易突發心絞痛、心梗、腦溢血。 日常一定要注意禁食冷飲及刺激性食物