本文主題:成人T細胞白血病專題 -- 成人T細胞白血病的原因 成人T細胞白血病的治療方案

成人T細胞白血病

  成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL)是一種與人T細胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)感染直接相關、發生於成人的特殊型別淋巴系統惡性克隆增殖性疾病,其病變主要發生在外周血淋巴細胞,亦可侵及骨髓。

  (一)發病原因

  ATL的發生與人類T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有關,患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽性。高發區是日本Kyushi島的南部,此處居民10%~15% HTLV-Ⅰ抗體陽性,其他地方的發病率很低。如何把日本高發區和其他地區的發病聯絡起來還不清楚。

  研究表明宿主易感性和(或)共同的環境條件與HTLV-Ⅰ感染有關,家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽性率是無關正常人群的3~4倍。在抗體陽性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。

  (二)發病機制

  HTLV-Ⅰ感染後尚需長時間潛伏期才可能最終導致少數人罹患ATL這本身說明ATL發病的複雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發病機制,諸多資料表明,ATL發病可能與以下機制有關。

  1.調節蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端,存在一種長末端重複序列(LTRs),LTRs含有病毒的調節部分,包括啟動子序列,由U3、R和U5(獨特3′端、重複、5′端)序列所組成。Tax主要功能是通過5′-LTR序列反式啟用HTLV-Ⅰ的轉錄功能從而調節病毒複製,其啟用病毒和細胞基因的轉錄至少通過兩個不同的宿主轉錄因子途徑,分別涉及CAMP反應成分蛋白,啟用轉錄因子(ATF)及轉錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發病中可能存在以下作用:①啟用IL-2啟動子及IL-2Rα亞單位,刺激T細胞自主分泌生長,甚至啟動T細胞永生化的形成,終至ATL的發生:包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)。ATL細胞釋放出這些細胞因子,可引起一系列的病理表現:IL-2和IL-2Ra可導致T細胞的活化和增殖,獲得自律性生長;PTHrP可刺激破骨細胞,使患者表現為高鈣血癥;c-fos基因可能參與T細胞的增殖。②Tax能加速細胞增殖週期中G1期的進展並促進其進入S期,表達Tax的細胞增殖週期變短。細胞生長動力學增快,這與HⅡⅣ一Ⅰ相關疾病的發生可能有關;③Tax介導的NF-κB活性改變。在腫瘤發生中可能有一定作用。

  2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使啟用轉化因子β1,(TGFβ1)表達水平升高,而後者對人細胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細胞後,可出現由病毒編碼的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原決定簇,導致免疫功能紊亂,機體防禦能力下降,為腫瘤的發生、發展創造了條件。

  3.癌基因啟用和抗癌基因失活 儘管HTLV-Ⅰ並不編碼癌基因,但順式啟用機制仍可存在。如Tax可啟用c-fos基因,表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動惡性轉化有關。

  另一個繼發性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白,具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發現,ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變,而慢性ATL患者則極少出現這一突變現象。有資料表明,p53突變與ATL發病有一定關聯。但最近Portis等研究後認為,p53基因功能失活並不引起腫瘤發生,但可能有促進腫瘤晚期惡性增殖效應。

  外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細胞(花細胞)。這類淋巴細胞大小不等,細胞核呈多形性改變,扭曲、畸形或分葉狀,核凹陷較深,呈二葉或多葉,或呈棒球狀、手套狀、摺疊呈花瓣狀,故也稱花細胞。細胞化學染色可見過氧化酶陰性,酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽性。免疫標記檢查證實花細胞為成熟T淋巴細胞。

  皮膚損害多為大量異常淋巴細胞浸潤所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤和Pautrie微小膿腫。此外,在淋巴結、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現大量異常淋巴細胞浸潤,表現為相關臟器腫大及功能障礙。

  ATL出現大量異常淋巴細胞浸潤與血漿中血管內皮生長因子(VEGF)水平增加有關。資料表明,ATL細胞系表達VEGF mRNA,並分泌到細胞外環境中。同時,ATL細胞系也表達VEGF受體Flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白,而VEGF僅能與Flt-1表達細胞有效結合,致使ATL細胞趨化活性增強,造成ATL細胞浸潤組織和器官。

  成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL)是一種與人T細胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-Ⅰ)感染直接相關、發生於成人的特殊型別淋巴系統惡性克隆增殖性疾病,其病變主要發生在外周血淋巴細胞,亦可侵及骨髓。

  1.蕈樣黴菌病/sezary綜合徵 蕈樣黴菌病/sezary綜合徵(MF/SS)是一種分化成熟的T細胞惡性疾病。與ATL相似,二者均有皮膚浸潤病變。在新的WHO白血病及淋巴瘤分類中,二者均歸類於成熟(外周)T細胞腫瘤,區別點在於:①ATL白血病細胞一般不浸潤表皮;②ATL細胞與典型sezary細胞形態不同,前者細胞核多呈分葉核改變;③ATL常累及骨髓;④ATL臨床過程比MF/SS更具侵襲性。

  2.T細胞慢性淋巴細胞白血病(T-CLL) T細胞慢性淋巴細胞白血病(T-CLL)也是一種成熟T細胞惡性腫瘤,與ATL區別在於:①ATL細胞形態與T-CLL細胞形態不同;②ATL臨床進展具有侵襲性;③ATL患者HTLV-Ⅰ抗體為陽性,而T-CLL則為陰性。

  3.皮膚T細胞淋巴瘤 多有慢性的前期病症,發病較緩與HTLV-1感染無關。

  (一)治療

  本病多依據臨床分型不同而決定治療策略,慢性型或冒煙型患者多采用對症支援治療,以積極控制感染和改善臟器功能為主,當出現病情進展或急性轉變時,方可考慮採用積極治療措施。急性型或淋巴瘤型ATL雖採用化學、生物學等積極治療措施,但療效不佳,中位生存期2~6個月。

  1.化學治療 最常用的治療方案為VEPA方案(長春新鹼1mg/周,連用6周;環磷醯胺300mg/d,第8、22、29天;潑尼鬆40~60mg/d,每週3天;多柔比星(阿黴素)40~60mg/d,第1、22天)應用此方案治療322例患者,完全緩解7l例(22%)。經典的CHOF方案療效也不理想,59例中有10例(17%)完全緩解。其他可使用方案包括CVP方案、MACOP-B方案,ProMACE-MOPP方案等,治療效果均不理想。近來,日本學者採用LSG15方案(7個週期VCAF、AMP及VECP方案)加粒細胞生長因子(G-CSF)治療96例進展期ATL患者,完全緩解33例(35.5%),部分緩解42例(45.2%),中位生存時間13個月,2年無病生存率達31.3%,明顯高於其他化療方案。目前,化療仍是治療進展期ATL的主要手段。

  2.維A酸(全反式維甲酸) 維A酸(ATRA)可能影響或阻斷ATL細胞Tax/NF-KB訊號通道,目前已用於化療耐藥的ATL患者臨床治療,臨床療效有待進一步驗證。

  3.干擾素 干擾素-2b可用於ATL治療,惟單用療效欠佳。近來,已有數篇報道干擾素α-2b與抗病毒藥齊多夫定(疊氮胸苷)合用治療ATL患者並獲得一定療效。White等採用干擾素α-2b 250萬~1000萬U,皮下注射,1次/d和齊多夫定(AZT )50~200mg,口服,5次/d,治療ATL患者18例,除6例無法評價療效外,其中1例完全緩解持續21.6月,2例部分緩解分別持續3.7月和26.5月。Matutes等用上述方法治療15例既往已接受各種治療ATL患者,其中8例獲完全緩解或部分緩解,另7例無效。

  4.免疫治療 IL-2R(Tac)的單克隆抗體可用於ATL治療。臨床資料表明,抗Tac治療20例ATL者,1例有短暫不肯定緩解。4例部分緩解,2例完全緩解。抗Tac也可與免疫放射性核素(90Y)交聯,用於治療ATL患者,在15例接受治療者中,8例部分緩解,2例完全緩解。

  5.造血幹細胞移植 Utsunomiya等用異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)治療10例ATL患者,其中9例供者為親緣,1例無關供髓者,中位無病生成期為17.5月,表明allo- HSCT用於ATL治療可獲一定療效。

  6.有溶骨病變和高鈣血癥,可用帕米膦酸二鈉90mg, 靜注,每月1次。

  (二)預後

  本病預後極差。日本淋巴瘤研究組報道854例ATL患者,中位隨訪時間(從診斷時計算)為14個月,585例(68.5%)已死亡,269例(31.5%)仍存活,中位生存期僅6個月,2年和4年預期存活率為28%和12%。提示不良預後有關的因素有:①一般狀況不佳;②高乳酸脫氫酶血癥;③年齡>40歲;④多部位受累;⑤高鈣血癥;⑥CD4- ,CD8- ;CD4+,CD8 或CD4- ,CD8 ;⑦Ki-67 >18%。

  1.外周血 與其他急性白血病不同,ATL病人一般可無貧血和血小板減少,即使有貧血及血小板減少者,程度也較輕,重度貧血和血小板減少者較少見。白細胞數常增高,尤其見於急性型和慢性型病人。淋巴細胞佔10%~90%,淋巴細胞增多者亦主要見於急性和慢性型ATL病人。

  2.骨髓象 淋巴細胞可少於30%,也可多於60%。見到多形核淋巴細胞是本病特徵之一,約佔外周血10%以上。細胞化學見PAS陽性,酸性磷酸酶陽性,TdT陰性,過氧化物酶陰性。

  3.免疫表型 最常見的表型為CD4 CD8- ,但部分患者表現CD4 CD8-、CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型。ATL細胞常見覆合表達為CD2 、CD3 、CD4 、CD8- 、CD25 。

  4.細胞遺傳學 ATL無單一突出的染色體易位,但有28%累及14號染色體上q32,15%累及q11。7號染色體三倍體、6q-、13q-、14q+、3p+也較為常見。

  5.病毒學檢查 用酶標免疫分析法或間接免疫熒光試驗可檢測抗HTLV-Ⅰ抗體;用RT-PCR方法可檢測腫瘤細胞HTLV-Ⅰ病毒RNA表達,尤其HTLV原病毒DNA陽性對本病診斷意義較大;用PCR技術檢測HTLV-Ⅰ前病毒負荷,有利於早期評估ATL瘤負荷。

  6.生化檢查 高鈣血癥、GOT、GPT、LDH、膽紅素、鹼性磷酸酶升高。

  7X射線 胸片可顯示雙肺有瀰漫性浸潤,骨髂X射線平片常有溶骨性損害。

  8.B超 淺表淋巴結腫大,腹膜後淋巴結腫大、肝脾腫大者可提示。

  9病理檢查 淋巴結,皮膚活檢可見ATL細胞浸潤。

  感染是最常見的併發症,可繼發於細菌,真菌及卡氏肺囊蟲感染。
  卡氏肺孢子蟲肺炎的症狀體徵:潛伏期4~8周,AIDS患者較長,平均6周,甚至可達1年。起病較急,開始時乾咳,迅速出現高熱,氣促,發紺,肺部體徵甚少,可有肝脾腫大,從起病到診斷,典型的為1~2周,接受大劑量激素治療者,病程短促,可於4~8天死亡,AIDS患者病程較為緩慢,漸進,先有體重下降,盜汗,淋巴結腫大,全身不適,繼而出現上述呼吸道症狀,可持續數週至數月,未經治療100%死於呼吸衰竭,本病症狀嚴重,但肺部體徵較少,多數患者肺部聽診無異常,部分病人可聞及散在溼囉音。

  本病的感染傳播途徑清楚,主要通過母嬰、血液及性接觸。所以預防措施應該做到以下幾點:

  1.開展有關性病防治的健康教育。

  2.提倡安全的性行為,積極宣傳使用安全套。

  3.開展HTLV-1母嬰傳播的預防,避免母嬰餵養,以減少嬰兒感染。

  4.使用血液、血液或分及血液製品時,必須嚴格檢測,避免不必要的注射,輸血和使用血液製品。

1、宜吃富含維生素、微量元素的食物 2、宜吃高蛋白的食物 3、宜吃富含礦物質的食物

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
杏仁 苦杏仁中含有一種生物活性物質--苦杏仁苷,可以進入血液專殺癌細胞,而對健康細胞沒有作用,可以改善癌症患者的症狀,具有預防腫瘤、抗癌的功效 適合癌症患者、放療後的患者食用,每天5-10粒
草莓 草莓具有潤肺生津,清熱消毒的功效,草莓可以平和的清除體內的重金屬離子,在體內可吸附和阻止致癌化學物質的吸收,具有防癌作用 每週1-2次,有結石的病人應少吃
薏米 薏米其所含的硒元素能有效抑制癌細胞的繁殖,健康人常吃薏米,能使身體輕捷,減少腫瘤發病概率,還能減輕腫瘤患者放化療的毒副作用 每週3-4次,健康人群可長期食用,便祕者少吃

1、忌吃生冷食物 2、忌吃醃製性食物 3、忌吃辛辣燥熱的食物

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
蔥白 蔥白具有發汗的功效,血液病患者體質虛弱,食用蔥白會加重症狀,不利於身體恢復和病後調養 治療期間禁忌食用
醃醬菜 韭黃具有刺激性,味辛,會刺激胃腸粘膜,不適合病人調養身體 治療期間應少吃
香菜 香菜含有生物鹼,食用香菜會刺激胃腸反應,不適合血液病患者食用 禁忌食用