本文主題:帕金森專題 -- 帕金森的原因 帕金森的治療方案

帕金森

  帕金森病又稱特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease,PD),簡稱Parkinson病,也稱為震顫麻痺(paralysis agitans,shaking palsy),是中老年人常見的神經系統變性疾病,也是中老年人最常見的錐體外系疾病,主要病變在黑質和紋狀體通路,多巴胺生成減少。65歲以上人群患病率為1000/10萬,隨年齡增高,男性稍多於女性。該病的主要臨床特點:靜止性震顫,動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等為主要特徵。

  (一)發病原因

  特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明,某些中樞神經系統變性疾病伴Parkinson病症狀,以中樞神經系統不同部位變性為主,尚有其他臨床特點,故可稱之為症狀性Parkinson病,如進行性核上性麻痺(PSP),紋狀體黑質變性(SND),Shy-Drager綜合徵(SDS)及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等,還有一些疾病或因素可以產生類似PD臨床症狀,其病因為感染,藥物(多巴胺受體阻滯藥等),毒物(MPTP,一氧化碳,錳等),血管性(多發性腦梗死)及腦外傷等所致,臨床上稱為帕金森綜合徵(Parkinson’s syndrome,Palkinsonism)。

  迄今為止,PD的病因仍不清楚,目前的研究傾向於與年齡老化,遺傳易感性和環境毒素的接觸等綜合因素有關。

  1)年齡老化:帕金森主要發生於中老年人,40歲以前發病少見,提示老齡與發病有關,研究發現,自30歲以後,黑質多巴胺能神經元,酪氨酸氧化酶和多巴脫羧酶活力,紋狀體多巴胺遞質水平隨年齡增長逐漸減少,然而,僅少數老年人患此病,說明生理性多巴胺能神經元蛻變不足以致病,年齡老化只是本病發病的促發因素。

  2)環境因素:流行病學調查結果發現,帕金森病的患病率存在地區差異,所以人們懷疑環境中可能存在一些有毒的物質,損傷了大腦的神經元。

  3)遺傳易患性,近年在家族性帕金森病患者中曾發現a共同核素基因的Alα53THr突變,但以後多次未被證實。

  4)家族遺傳性:醫學家們在長期的實踐中發現帕金森病似乎有家族聚集的傾向,有帕金森病患者的家族其親屬的發病率較正常人群高一些。

  目前普遍認為,帕金森並非單一因素,多種因素可能參於其中,遺傳因素可使患病易感性增加,只有與環境因素及衰老的相互作用下,通過氧化應激,線粒體功能衰竭,鈣超載,興奮性氨基酸毒性作用,細胞凋亡,免疫異常等機制才導致黑質多巴胺能神經元大量變性丟失而發病。

  (二)發病機制

  1.發病機制 十分複雜,可能與下列因素有關。

  (1)年齡老化:PD主要發生於中老年,40歲前發病少見,提示老齡與發病有關,研究發現自30歲後黑質DA能神經元,酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力,紋狀體DA遞質逐年減少,DAD1和D2受體密度減低,但老年人患PD畢竟是少數,說明生理性DA能神經元退變不足以引起本病,實際上,只有黑質DA能神經元減少50%以上,紋狀體DA遞質減少80%以上,臨床才會出現PD症狀,老齡只是PD的促發因素。

  (2)環境因素:流行病學調查顯示,長期接觸殺蟲劑,除草劑或某些工業化學品等可能是PD發病危險因素,20世紀80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種神經毒物質吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP),出現酷似原發性PD的某些病理變化,生化改變,症狀和藥物治療反應等,給猴注射MPTP也出現相似效應,嗜神經毒MPTP和某些殺蟲劑,除草劑可能抑制黑質線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(複合物Ⅰ)活性,使ATP 生成減少,自由基生成增加,導致DA能神經元變性死亡,PD黑質區存在明顯脂質過氧化,還原型谷胱甘肽顯著降低,提示抗氧化機制障礙及氧化應激可能與PD 有關。

  (3)遺傳因素:約10%的患者有家族史,呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳,其餘為散發性PD,雙胞胎一致性研究顯示,某些年輕 (<40歲)患者遺傳因素可能起重要作用,迄今已確定PARK 1~10等10個單基因與PD有關,其中已確認三個基因產物與家族性PD有關:①α-突觸核蛋白為PARK1基因突變,基因定位於4號染色體長臂 4q21~23,α-突觸核蛋白可能會增高DA能神經細胞對神經毒素敏感性;②Parkin為PARK2基因突變,定位於6號染色體長臂 6q25.2~27;③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變,定位於4號染色體短臂4p14,細胞色素P45O2D6基因和某些線粒體DNA 突變可能是PD發病易感因素之一,可能使P450酶活性下降,使肝臟解毒功能受損,易造成MPTP等毒素對黑質紋狀體損害。

  (4)氧化應激和自由基生成:自由基可使不飽和脂肪酸發生脂質過氧化(LPO),後者可氧化損傷蛋白質和DNA,導致細胞變性死亡,PD患者由於B 型單胺氧化酶(MAO-B)活性增高,可產生過量OH基,破壞細胞膜,在氧化同時,黑質細胞內DA氧化產物聚合形成神經黑色素,與鐵結合產生Fenton 反應可形成OH,正常情況下,細胞內有足夠的抗氧化物質,如腦內的谷胱甘肽(GSH),谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD) 等,DA氧化產生自由基不會產生氧化應激,保證免遭自由基損傷,PD患者黑質部還原型GSH降低和LPO增加,鐵離子(Fe2 )濃度增高和鐵蛋白含量降低,使黑質成為易受氧化應激侵襲的部位。

  (5)線粒體功能缺陷:近年發現,線粒體功能缺陷在PD發病中起重要作用,對PD患者線粒體功能缺陷認識源於對MPTP作用機制研究,MPTP通過抑制黑質線粒體呼吸鏈複合物Ⅰ活性導致Parkinson病,體外實驗證實MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5細胞線粒體膜電勢(ΔΨm)下降,氧自由基生成增加,PD患者黑質線粒體複合物Ⅰ活性可降低32%~38%,複合物α活性降低使黑質細胞對自由基損傷敏感性顯著增加,在多系統萎縮及進行性核上性麻痺患者黑質中未發現複合物Ⅰ活性改變,表明PD黑質複合物Ⅰ活性降低可能是PD相對特異性改變,PD患者存線上粒體功能缺陷可能與遺傳和環境因素有關,研究提示PD患者存線上粒體DNA突變,複合物Ⅰ是由細胞核和線粒體兩個基因組編碼翻譯,兩組基因任何片段缺損都可影響複合物Ⅰ功能。

  (6)興奮性毒性作用:有作者應用微透析及HPLC檢測發現,由MPTP製備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(穀氨酸,天門冬氨酸)含量明顯增高,若細胞外間隙穀氨酸濃度異常增高,會過度刺激受體,對CNS產生明顯毒性作用,動物實驗發現,腦內注射微量穀氨酸可導致大片神經元壞死,穀氨酸神經毒作用是通過受體起作用,NMDA受體介導興奮性神經毒作用與DA能神經元變性有關,穀氨酸可通過啟用NMDA受體產生一氧化氮(NO)損傷神經細胞,並釋放更多興奮性氨基酸,進一步加重神經元損傷。

  (7)鈣的細胞毒作用:人類衰老可伴神經細胞內遊離Ca2 濃度增加,Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低,線粒體儲鈣能力降低等,細胞內Ca2 濃度變化影響神經元多項重要功能,如細胞骨架維持,神經遞質功能,蛋白質合成及Ca2 介導酶活性等,鈣結合蛋白尤其28KD維生素D依賴性鈣結合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色,與鈣/鎂-ATP酶啟用有關,具有神經保護作用,Icopini和Christakos等報道,PD患者黑質,海馬,縫背側核Calbindin-D28K含量及mRNA表達明顯低於正常人,提示鈣結合蛋白基因表達降低也可導致細胞毒作用。

  (8)免疫學異常:Abramsky(1978)提出PD發病與免疫異常有關,臨床研究發現PD患者細胞免疫功能降低,白細胞介素-1(IL-1) 活性降低明顯,McRae-Degueurce等報道PD患者腦脊液(CSF)存在抗DA能神經元抗體,細胞培養髮現,PD血漿及CSF抑制大鼠中腦DA 能神經元功能及生長,將PD患者血IgG立體定向注入大鼠一側黑質,黑質酪氨酸羥化酶(TH)及DA能神經元明顯減少,提示可能啟動或參與免疫介導的黑質細胞損傷,腫瘤壞死因子-α(TNF-α),IL-6,上皮生長因子(EGF),轉移生長因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能與 PD發病有關。

  (9)細胞凋亡:研究表明,PD發病過程存在細胞凋亡,自由基,神經毒素及神經營養因子缺乏等,Agid(1995)檢測PD患者黑質DA能神經元凋亡形態學和生化特徵,發現PD患者腦內約5能神經元有細胞凋亡特徵性病變,存在TNF-α受體(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表達,細胞凋亡可能是DA能神經元變性的基本步驟。

  目前普遍認為,PD並非單一因素致病,可能多種因素參與,遺傳因素使患病易感性增加,在環境因素及年齡老化共同作用下,通過氧化應激,線粒體功能衰竭,鈣超載,興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質DA能神經元變性,導致發病。

  2.病理改變 PD主要病變是含色素神經元變性,缺失,黑質緻密部DA能神經元最顯著,鏡下可見神經細胞減少,黑質細胞黑色素消失,黑色素顆粒遊離散佈於組織和巨噬細胞內,伴不同程度神經膠質增生,正常人黑質細胞隨年齡增長而減少,黑質細胞80歲時從原有42.5萬減至20萬個,PD患者少於10萬個,出現症狀時DA能神經元丟失50%以上,藍斑,中縫核,迷走神經背核,蒼白球,殼核,尾狀核及丘腦底核等也可見輕度改變。

  殘留神經元胞漿中出現嗜酸性包涵體路易(Lewy)小體是本病重要病理特點,Lewy小體是細胞漿蛋白質組成的玻璃樣團塊,中央有致密核心,周圍有細絲狀暈圈,一個細胞有時可見多個大小不同的Lewy小體,見於約10%的殘存細胞,黑質明顯,蒼白球,紋狀體及藍斑等亦可見,α-突觸核蛋白和泛素是 Lewy小體的重要組分。

  3.神經生化改變 DA和乙醯膽鹼(Ach)作為紋狀體兩種重要神經遞質,功能相互拮抗,維持兩者平衡對基底節環路活動起重要調節作用,腦內DA遞質通路主要為黑質-紋狀體系,黑質緻密部DA能神經元自血流攝入左旋酪氨酸,在細胞內酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再經多巴胺脫羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通過黑質-紋狀體束,DA作用於殼核,尾狀核突觸後神經元,最後被分解成高香草酸(HVA)。

  由於特發性帕金森病TH和DDC減少,使DA生成減少(左旋酪氨酸生成L-dopa減少,DA生成減少),單胺氧化酶B(MAO-B)抑制可劑減少神經元內DA分解代謝,增加腦內DA含量,兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑能減少L-dopa外周代謝,維持L-dopa穩定的血漿濃度。

  PD患者黑質DA能神經元變性丟失,黑質-紋狀體DA通路變性,紋狀體DA含量顯著降低(>80%),使Ach系統功能相對亢進,是導致肌張力增高,動作減少等運動症狀的生化基礎,近年發現中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統DA含量亦顯著減少,可能導致智慧減退,行為情感異常,言語錯亂等高階神經活動障礙,DA遞質減少程度與患者症狀嚴重度一致,病變早期通過DA更新率增加(突觸前代償)和DA受體失神經後超敏現象(突觸後代償),臨床症狀可不明顯(代償期),隨疾病進展出現典型PD症狀(失代償期),基底節其他遞質或神經肽,如去甲腎上腺素(NE),5-羥色胺(5-HT),P物質(SP),腦啡肽(ENK),生長抑素(SS)也有變化。

  帕金森病又稱特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease,PD),簡稱Parkinson病,也稱為震顫麻痺(paralysis agitans,shaking palsy),是中老年人常見的神經系統變性疾病,也是中老年人最常見的錐體外系疾病,主要病變在黑質和紋狀體通路,多巴胺生成減少。65歲以上人群患病率為1000/10萬,隨年齡增高,男性稍多於女性。該病的主要臨床特點:靜止性震顫,動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩等為主要特徵。

  1.診斷依據

  (1)中老年發病,緩慢進行性病程。

  (2)四項主徵(靜止性震顫,肌強直,運動遲緩,姿勢步態障礙)中至少具備2項,前兩項至少具備其中之一,症狀不對稱。

  (3)左旋多巴治療有效,左旋多巴試驗或阿樸嗎啡試驗陽性支援原發性PD診斷。

  (4)患者無眼外肌麻痺,小腦體徵,體位性低血壓,錐體系損害和肌萎縮等,PD臨床診斷與屍檢病理證實符合率為75%~80%。

  2.國內外常用的診斷與鑑別診斷標準

  (1)原發性帕金森病(IPD)的診斷:王新德執筆1984年10月全國錐體外系會議制定的標準如下:

  ①至少要具備下列4個典型的症狀和體徵(靜止性震顫,少動,僵直,位置反射障礙)中的2個。

  ②是否存在不支援診斷IPD的不典型症狀和體徵,如錐體束徵,失用性步態障礙,小腦症狀,意向性震顫,凝視麻痺,嚴重的自主神經功能障礙,明顯的痴呆伴有輕度錐體外系症狀。

  ③腦脊液中高香草酸減少,對確診早期帕金森病(PD)和特發性震顫(ET),藥物性帕金森綜合徵與PD是有幫助的。

  一般而言,ET有時與早期IPD很難鑑別,ET多表現為手和頭部位置性和動作性震顫而無肌張力增高和少動。

  (2)繼發性帕金森綜合徵(SPDS)的診斷:

  ①藥物性PS(MPS):藥物性PS與IPD在臨床上很難區別,重要的是依靠是否病史上有無服用抗精神病藥物史,另外,藥物性PS的症狀兩側對稱, 有時可伴有多動症側會先出現症狀,若臨床鑑別困難時,可暫停應用抗精神病藥物,假若是藥物性,一般在數週至6個月PS症狀即可消失。

  ②血管性PS(VPS):該徵的特點為多無震顫,常伴有局灶性神經系統體徵(如錐體束徵,假性球麻痺,情緒不穩等),病程多呈階梯樣進展,L-多巴製劑治療一般無效。

  (3)症狀性帕金森病綜合徵(異質性系統變性)的診斷:

  ①進行性核上性變性:有時與帕金森病很難鑑別,進行性核上性麻痺的臨床特點主要為動作減少,頸部強直並稍後仰及假性延髓麻痺和向上凝視麻痺。

  ②橄欖腦橋小腦萎縮:原發性帕金森病應與本病進行鑑別,橄欖腦橋小腦變性臨床也可表現為少動,強直,甚至靜止性震顫,但多同時有共濟失調等小腦症狀,CT檢查亦可見特徵性的改變,血穀氨酸脫羧酶活力減低。

  ③紋狀體黑質變性:本病與原發性帕金森病很想象,臨床上很難鑑別,主要依靠病理診斷,若臨床上L-多巴治療無效時,應考慮紋狀體黑質變性可能。

  ④Shy-Drager位置性低血壓綜合徵:臨床表現為位置性低血壓,大小便失禁,無汗,肢體遠端小肌肉萎縮等,有時也可伴有帕金森病綜合徵,若臨床發現患者有帕金森病綜合徵和輕度自主神經障礙症狀,就需要與原發性帕金森病鑑別。

  ⑤痴呆:痴呆伴有帕金森綜合徵不罕見,A.Alzheimer病:晚期Alzheimer病除痴呆外,尚有錐體外系症狀,如少動,強直和口面多動,另外由於帕金森病甚至早期也可伴有痴呆,因此需依靠隨訪對兩者進行鑑別;B.正常顱壓腦積水:本病表現為步態障礙,尿失禁和痴呆,有時也可出現帕金森病的症狀,如少動,強直,和靜止性震顫等,CT檢查對鑑別有幫助,放射性核素腦池造影對診斷正常顱壓腦積水也有重要意義。

  ⑥遺傳變性疾病:

  A.蒼白球-黑質色素變性病(Hallervorden-Spatz disease)。

  B.Huntinton舞蹈病。

  C.Lubag(X-連肌張力失常-PDS)。

  D.線粒體細胞病伴紋狀體壞死。

  E.神經棘紅細胞增多症(β-脂蛋白缺乏症)。

  F.肝豆狀核變性(Wilson病)。

  原發性PD在這些臨床型別中佔總數75%~80%;繼發性(或症狀性)PD相對少見;遺傳變性病與帕金森疊加綜合徵佔10%~15%。

  對大多數已有明顯的動作緩慢,減少,肌強直,震顫的中老年患者均會被考慮到IPD,而對那些早期或症狀不典型的病例有時確會被誤診,為 此,Takahashi等(1992)和Calne等(1992)提出原發性帕金森病(IPD)早期診斷的必要條件和刪除條件的初步標準(表1,2)。

  鑑別診斷

  特發性PD須與家族性PD,Parkinson綜合徵鑑別,早期不典型病例須與遺傳病或變性病伴Parkinson綜合徵鑑別。

  1.家族性PD 約佔10%,為不完全外顯率常染色體顯性遺傳,可用DNA印跡技術,PCR和DNA序列分析等,檢測α-突觸核蛋白基因,Parkin基因突變,易感基因分析如細胞色素P450-2D6基因突變等。

  2.Parkinson綜合徵 有明確病因,繼發於藥物,感染,中毒,腦卒中和外傷等。

  (1)腦炎後Parkinson綜合徵:20世紀上半葉流行的昏睡性(von Economo)腦炎常遺留帕金森綜合徵,目前罕見。

  (2)藥物或中毒性Parkinson綜合徵:神經安定劑(酚噻嗪類及丁醯苯類),利血平,胃復安,α-甲基多巴,鋰,氟桂嗪等可導致帕金森綜合徵;MPTP,錳塵,CO,二硫化碳中毒或焊接煙塵亦可引起。

  (3)動脈硬化性Parkinson綜合徵:多發性腦梗死偶導致Parkinson綜合徵,患者有高血壓,動脈硬化及腦卒中史,假性球麻痺,病理徵和神經影像學檢查可提供證據。

  (4)外傷性如拳擊性腦病,其他如甲狀腺功能減退,肝腦變性,腦瘤和正常壓力性腦積水等可導致Parkinson綜合徵。

  3.遺傳病伴Parkinson綜合徵

  (1)彌散性路易體病(diffuse Lewis body disease,DLBD):多見於60~80歲,痴呆,幻覺,帕金森綜合徵運動障礙為臨床特徵,痴呆早期出現,進展迅速,可有肌陣攣,左旋多巴反應不佳,但副作用極敏感。

  (2)肝豆狀核變性(Wilson病):可引起帕金森綜合徵,青少年發病,一或兩側上肢粗大震顫,肌強直,動作緩慢或不自主運動,肝損害和角膜K-F環,血清銅,銅藍蛋白,銅氧化酶活性降低,尿銅增加等。

  (3)亨廷頓(Huntington)病:運動障礙以肌強直,運動減少為主,易誤診為PD。

  4.變性病伴Parkinson綜合徵

  (1)多系統萎縮(MSA):累及基底節,腦橋,橄欖,小腦及自主神經系統,可有PD樣症狀,對左旋多巴不敏感。

  包括:紋狀體黑質變性(SND),表現運動遲緩,肌強直,可有錐體系,小腦和自主神經症狀,震顫不明顯, Shy-Drager綜合徵(SDS),自主神經症狀突出,直立性低血壓,無汗,排尿障礙和陽萎,以及錐體束,下運動神經元和小腦體徵等,橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA),小腦及錐體系症狀突出,MRI顯示小腦和腦幹萎縮。

  (2)進行性核上性麻痺(PSP):可有運動遲緩和肌強直,早期姿勢步態不穩和跌倒,垂直凝視不能,伴額顳痴呆,假性球麻痺,構音障礙及錐體束徵,震顫不明顯,左旋多巴反應差。

  (3)皮質基底節變性(CBGD):表現肌強直,運動遲緩,姿勢不穩,肌張力障礙和肌陣攣等,可有皮質複合感覺缺失,一側肢體忽略,失用,失語和痴呆等皮質損害症狀,眼球活動障礙和病理徵,左旋多巴治療無效。

  (4)Alzheimer病伴Parkinson綜合徵。

  (5)抑鬱症:可有表情貧乏,言語單調,自主運動減少,PD患者常並存,抑鬱症無肌強直和震顫,抗抑鬱藥試驗治療可能有助於鑑別。

  (6)特發性震顫:多早年起病,姿勢性或動作性震顫,影響頭部引起點頭或搖晃,PD典型影響面部,口脣,本病無肌強直和運動遲緩,約1/3的患者有家族史,飲酒或服心得安震顫明顯減輕。

  1.PD早期治療

  PD早期黑質-紋狀體系統存留的DA神經元可代償地增加DA合成,推薦採用理療(按摩、水療)和體育療法(關節活動、步行、平衡及語言鍛鍊、面部表情肌操練)等,爭取患者家屬配合,鼓勵患者多主動運動,儘量推遲藥物治療時間。若疾病影響患者日常生活和工作,需藥物治療。

  2.藥物治療

  PD目前仍以藥物治療為主,恢復紋狀體DA與Ach遞質系統平衡,應用抗膽鹼能和改善DA遞質功能藥物,改善症狀,不能阻止病情發展。

  用藥原則:

  ①從小劑量開始,緩慢遞增,儘量用較小劑量取得滿意療效;

  ②治療方案個體化,根據患者年齡、症狀型別和程度、就業情況、藥物價格和經濟承受能力等選擇藥物;

  ③不應盲目加用藥物,不宜突然停藥,需終生服用;

  ④PD藥物治療複雜,近年來推出的輔助藥物DR激動藥、MAO-B抑制劑、兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)等,與複方多巴合用可增強療效、減輕症狀波動、降低複方多巴劑量,單獨使用療效不理想,應權衡利弊,適當選擇聯合用藥。

  (1)抗膽鹼能藥:對震顫和強直有效,對運動遲緩療效較差,適於震顫明顯年齡較輕患者。常用安坦(artane)1~2mg口服,3次/d;開馬君 (kemadrin)2.5mg口服,3次/d,逐漸增至20~30mg/d。其他如苯甲託品(cogentin)、環戊丙醇(cycrimine)、安克痙(akineton)等,作用與安坦相似。副作用包括口乾、視物模糊、便祕和排尿困難,嚴重者有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用,可影響記憶功能,老年患者慎用。

  (2)金剛烷胺(amantadine):促進DA在神經末梢釋放,阻止再攝取,並有抗膽鹼能作用,是穀氨酸拮抗藥,可能有神經保護作用,可輕度改善少動、強直和震顫等,早期可單獨或與安坦合用。起始劑量50mg,2~3次/d,1周後增至100mg,2~3次/d,一般不超過300mg/d,老年人不超過200mg/d。藥效可維持數月至1年。副作用較少,如不安、意識模糊、下肢網狀青斑、踝部水腫和心律失常等,腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍和肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。也可用其衍生物鹽酸美金剛烷(memantine hydrochloride)。

  (3)左旋多巴(L-dopa)及複方左旋多巴:L-dopa是治療PD有效藥物或金指標。作為DA前體可透過血腦屏障,被腦DA能神經元攝取後脫羧變為DA,改善症狀,對運動減少有特殊療效。由於95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA,僅約1%通過BBB進入腦內,為減少外周副作用,增強療效,多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1製成的複方製劑(複方L-dopa),用量較L-dopa減少3/4。

  複方L-dopa劑型:包括標準片、控釋片、水溶片等。標準片如美多巴(madopar)和帕金寧(sinemet):①Madopar由L- dopa與苄絲肼按4∶1組成,美多巴250為L-dopa 200mg+苄絲肼50mg,美多巴125為L-dopa100mg+苄絲肼25mg;國產多巴絲肼膠囊成分與美多巴相同;②帕金寧(Sinemet 250和Sinemet 125)由L-dopa與卡別多巴按4∶1組成。

  控釋劑包括兩種:

  ①息寧控釋片(sinemet CR):L-dopa 200mg+卡別多巴50mg,製劑中加用單層分子基質結構,藥物不斷溶釋,達到緩釋效果,口服後120~150min達到血漿峰值濃度;片中間有刻痕,可分為半片服用,保持緩釋特性;

  ②美多巴液體動力平衡系統(Madopar-HBS):L-dopa 100mg+苄絲肼25mg及特殊賦形劑組成,膠囊溶解時藥物基質表面形成水化層,通過彌散作用逐漸釋放。

  水溶片有彌散型美多巴(madopar dispersible),劑量為125mg,由L-dopa 100mg+苄絲肼25mg組成。其特點易在水中溶解,便於口服,吸收迅速,很快達到治療閾值濃度,使處於“關閉”狀態的PD患者在短時間內(10min 左右)迅速改善症狀,且作用維持時間與標準片基本相同。該劑型適用於有吞嚥障礙或置鼻飼管、清晨運動不能、“開”期延遲、下午“關”期延長、劑末肌張力障礙的PD患者。

  用藥時機:何時開始複方L-dopa治療尚有爭議,長期用藥會產生療效減退、症狀波動及運動障礙等併發症。一般應根據患者年齡、工作性質、疾病型別等決定用藥。年輕患者可適當推遲使用,早期儘量用其他抗PD藥,患者因職業要求不得不用L-dopa時應與其他藥物合用,減少複方L-dopa劑量。年老患者可早期選用L-dopa,因發生運動併發症機會相對較少,對合並用藥耐受性差。

  用藥方法:從小劑量開始,根據病情逐漸增量,用最低有效量維持。

  ①標準片:複方L-dopa開始用62.5mg(1/4片),2~3次/d,根據需要逐漸增至125mg,3~4次/d;最大劑量不超過250mg,3~4次/d;空腹(餐前1h或餐後2h)用藥療效好;

  ②控釋片:優點是減少服藥次數,有效血藥濃度穩定,作用時間長,可控制症狀波動;缺點是生物利用度較低,起效緩慢,標準片轉換成為控釋片時每天劑量應相應增加並提前服用;適於伴症狀波動或早期輕症患者;

  ③水溶片:易在水中溶解,吸收迅速,10min起效,作用維持時間與標準片相同,適於吞嚥障礙、清晨運動不能、“開關”現象和劑末肌張力障礙患者。

  副作用:周圍性副作用常見噁心、嘔吐、低血壓和心律失常(偶見)等,用藥後可逐漸適應,餐後服藥、加用嗎叮啉可減輕消化道症狀。中樞性副作用包括症狀波動、運動障礙和精神症狀等,症狀波動和運動障礙是常見的遠期併發症,多在用藥4~5年後出現。閉角型青光眼、精神病患者禁用。

  (4)DA受體激動藥:DA包括五種型別受體,D1R和D2R亞型與PD治療關係密切。DR激動藥共同作用特點是:①直接刺激紋狀體突觸後DR,不依賴於DDC將L-dopa轉化為DA發揮效應;②血漿半衰期(較複方多巴)長;③可能對黑質DA能神經元有保護作用。早期DR激動藥與複方多巴合用,不僅能提高療效,減少複方多巴用量,且可減少或避免症狀波動或運動障礙發生。

  適應證:PD後期患者用複方多巴治療產生症狀波動或運動障礙,加用DR激動藥可減輕或消除症狀,減少複方多巴用量。疾病後期因黑質紋狀體DA能系統缺乏DDC,不能把外源性L-dopa脫羧轉化為DA,用複方多巴完全無效,用DR激動藥可能有效。單用DA受體激動藥療效不佳,一般主張與複方L- dopa合用,發病年齡輕的早期患者可單獨應用。應從小劑量開始,漸增量至獲得滿意療效而不出現副作用。副作用與複方L-dopa相似,症狀波動和運動障礙發生率低,體位性低血壓和精神症狀發生率較高。

  常用製劑:主要是溴隱亭、培高利特。

  ①溴隱亭(bromocriptine):啟用D2受體,開始0.625mg/d,每隔3~5天增加0.625mg,通常治療劑量7.5~15mg /d,分3次服;副作用與左旋多巴類似,錯覺和幻覺常見,精神病史患者禁用,相對禁忌證包括近期心肌梗死、嚴重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等;

  ②培高利特(pergolide):啟用D1和D2兩類受體,開始0.025mg/d,每隔5天增加0.025mg,一般有效劑量 0.375~1.5mg/d,最大不超過2.0mg/d,1~3h達血漿峰值濃度,半衰期較長(平均30h),較溴隱亭抗PD作用稍強,作用時間亦長,溴隱亭治療無效時改用培高利特可能有效;

  ③泰舒達緩釋片(trastal SR):化學成分為吡貝地爾,是選擇性D2/D3多巴胺受體激動藥,劑量為150~250mg/d,對中腦-皮質和邊緣葉通路D3R有激動效應,改善震顫作用明顯,對強直和少動也有作用;

  ④麥角乙脲(lisuride):具有較強選擇性D2R激動作用,對D1R作用很弱,從小劑量開始,0.05~0.1mg/d,逐漸增量,平均有效劑量為2.4~4.8mg/d;按作用-劑量比,作用較溴隱亭強10~20倍,半衰期短(平均2.2h),作用時間短,為水溶性,可靜脈或皮下輸注泵應用,用於複方多巴治療出現明顯“開-關”現象;

  ⑤阿樸嗎啡(apomorphine):D1和D2R激動藥,可顯著減少“關期”狀態,對症狀波動,尤其“開-關”現象和肌張力障礙有明顯療效,採取筆式注射法給藥後5~15min起效,有效作用時間60min,每次給藥0.5~2mg,每天可用多次,行動式微泵皮下持續灌注法可使患者每天保持良好運動功能;也可經鼻腔給藥,但長期用藥可刺激鼻黏膜;

  ⑥卡麥角林(cabaser):是所有DR激動藥中半衰期最長(70h),作用時間最長,適於PD後期長期應用複方多巴產生症狀波動和運動障礙患者,有效劑量2~10mg/d,平均4mg/d,只需1次/d,較方便;

  ⑦普拉克索(Pramipexole,0.125mg,3次/d,逐漸加量至0.5~1.0mg,3次/d)和羅吡尼洛 (Ropinirole,0.25mg,3次/d,逐漸加量至2~4mg,3次/d),均非麥角衍生物,無麥角副作用,用於早期或進展期PD,症狀波動和運動障礙發生率低,常見意識模糊、幻覺及直立性低血壓。

  (5)單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑:抑制神經元內DA分解,增加腦內DA含量。合用複方L-dopa有協同作用,減少L-dopa約1/4用量,延緩開關現象,有神經保護作用。常用思吉寧(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5~5mg,2次/d,宜早、午服用,傍晚服用可引起失眠。副作用有口乾、胃納少和體位性低血壓等,胃潰瘍患者慎用。Lazabemide(Ro19-6327)亦系MAO-B抑制劑,目前臨床應用報道不多。

  有學者主張此類藥與維生素E合用,稱DATA-TOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidation therapy of Parkinsonism),作為神經保護劑用於早期輕症患者,可能延緩疾病進展。維生素E是天然自由基清除劑,有抗氧化作用,PD早期尤其未經治療患者用維生素E與丙炔苯丙胺可能減緩黑質細胞變性、延緩疾病進展。近年國外有人提倡丙炔苯丙胺2.5mg口服,1次/d,漸加至2.5mg,2次/d,再加至 5mg,2次/d;同時服用維生素E 2000U,1次/d。但目前對此方案仍有爭議,須繼續觀察評價。

  (6)兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑:抑制L-dopa外周代謝,維持L-dopa穩定血漿濃度,加速通過BBB,阻止腦膠質細胞內 DA降解,增加腦內DA含量。與美多巴或息寧合用增強後者療效,減少症狀波動反應,單獨使用無效。副作用可有腹瀉、頭痛、多汗、口乾、轉氨酶升高、腹痛、尿色變淺等,用藥期間須監測肝功能。

  常用製劑:

  ①託可朋(tolcapone):亦名答是美(tasmar),100~200mg口服,3次/d,副作用有腹瀉、意識模糊、運動障礙和轉氨酶升高等,應注意肝臟毒副作用;具有周圍和中樞COMT抑制作用,臨床試驗顯示,應用複方多巴療效減退的69例PD加用託可朋100~150mg,3次/d,療程6個月,有效率98.5%,無明顯毒副作用,可與複方多巴和MAO-B抑制劑合用;

  ②恩他卡朋(entacapone):亦名珂丹(comtan),是周圍COMT抑制劑,100~200mg口服,5次/d為宜,與託可朋不同的是迄今無嚴重肝功能損害報道。

  (7)興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗藥及釋放抑制劑:EAA可損害黑質細胞,抑制劑有神經保護作用,可增強L-dopa作用。但目前尚無臨床有效治療的報道。

  (8)鐵螯合劑:PD患者黑質Fe2 濃度明顯增加,鐵蛋白含量顯著減少。給予鐵螯合劑可降低Fe2 濃度,減少氧化反應。目前常用21-氨基類固醇(21-aminosteroide),可通過血腦屏障與Fe2 結合,抑制脂質過氧化,對黑質細胞有保護效應。

  (9)神經營養因子(neurotrophic factors):對神經元發育、分化及存活起重要作用,選擇性作用於DA能神經元的神經營養因子有助於PD防治。神經營養因子包括酸性及鹼性成纖維細胞生長因子(aFGF、bFGF)、上皮生長因子(EGF)、睫狀神經營養因子(CNTF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質細胞源性神經營養因子 (GDNF)及Neurturin等。GDNF和Neurturin對中腦DA能神經元特異性強。

  (10)中藥或鍼灸對PD治療有一定的輔佐作用,需與西藥合用,單用療效不理想。

  3.外科治療

  立體定向手術治療PD始於20世紀40年代,近年來隨著微電極引導定向技術的發展,利用微電極記錄和分析細胞放電特徵,可精確定位引起震顫和肌強直的神經元,達到細胞功能定位,可顯著提高手術療效和安全性。手術可糾正基底節過高的抑制性輸出,適應證為藥物治療失效、不能耐受或出現運動障礙(異動症) 的患者,年齡較輕,症狀以震顫、強直為主且偏於一側者效果較好,術後仍需用藥物治療。

  (1)蒼白球毀損術(pallidotomy):近年來隨著微電極引導定向技術的發展,使定位精確度達到0.1mm,進入到細胞水平,達到準確功能定位,確定電極與蒼白球各結構及相鄰視束和內囊的關係,有助於尋找引起震顫和肌張力增高的神經元。用此法確定靶點,手術效果較好,改善PD運動症狀,尤其運動遲緩,很少產生視覺受損等併發症。

  (2)丘腦毀損術:是用立體定向手術破壞一側丘腦腹外側核、豆狀襻及丘腦底核,對PD的震顫療效較好,最佳適應證是單側嚴重震顫。單側丘腦毀損術併發症較少,雙側毀損術可引起言語障礙、吞嚥困難及精神障礙等併發症,不主張採用。

  (3)深部腦刺激療法(deep brain stimulation,DBS):是將高頻微電極刺激裝置植入PD患者手術靶點,高頻電刺激產生的電壓和頻率高於病變神經元產生的電壓和頻率,從而起到抑制作用。DBS優點是定位準確、損傷範圍小、併發症少、安全性高和療效持久等,缺點是費用昂貴。美國FDA已批准臨床應用DBS治療PD。

  (4)立體定向放射治療(γ-刀,X-刀):利用立體定向原理,用計算機精確計算靶點,一次大劑量窄束高能射線精確地聚焦破壞靶點,靶點外正常組織受劑量極小。射線包括60鈷(60CO)產生的γ-射線(γ-刀)及直線加速器產生的X射線(X-刀)。適應證與立體定向毀損術相同,但療效不如後者,副作用較多,目前不推薦使用。

  4.細胞移植及基因治療

  細胞移植是將自體腎上腺髓質或異體胚胎中腦黑質細胞移植到患者紋狀體,糾正DA遞質缺乏,改善PD運動症狀。酪氨酸羥化酶(TH)和神經營養因子基因治療正在探索中,是有前景的新療法。將外源TH基因通過exvivo或invivo途徑匯入動物或患者腦內,匯入的基因經轉錄、翻譯合成TH,促使形成 DA。目前存在供體來源困難、遠期療效不肯定及免疫排斥等問題。

  5.康復治療

  對患者進行語言、進食、行走及各種日常生活訓練和指導,對改善生活質量十分重要。晚期臥床者應加強護理,減少併發症發生。康復包括語音語調訓練,面肌鍛鍊,手部、四肢及軀幹鍛鍊,鬆弛呼吸肌鍛鍊,步態及平衡鍛鍊,姿勢恢復鍛鍊等。

  帕金森病需做的檢查專案

  染色體 尿銅 穀氨酸 銅藍蛋白 血清銅 血壓 腦葡萄糖代謝顯像

  實驗室檢查

  1.血清腎素活力降低,酪氨酸含量減少;黑質和紋狀體內NE,5-HT含量減少,穀氨酸脫羧酶(GAD)活性較對照組降低50%。

  2.CSF中GABA下降,CSF中DA和5-HT的代謝產物HVA含量明顯減少。

  3.生化檢測 放免法檢測CSF生長抑素含量降低,尿中DA及其代謝產物3-甲氧酪胺,5-HT和腎上腺素,NE也減少。

  影像學檢查

  1.CT,MRI影像表現 由於帕金森病是一種中樞神經系統退性變疾病,病理變化主要在黑質,紋狀體,蒼白球,尾狀核以及大腦皮質等處,所以,CT影像表現,除具有普遍性腦萎縮外,有時可見基底節鈣化,MRI除能顯示腦室擴大等腦萎縮表現外,T2加權像在基底節區和腦白質內常有多發高訊號斑點存在。

  2.SPECT影像表現

  (1)通過多巴胺受體(DAR)的功能影像:多巴胺受體廣泛分佈於中樞神經系統中多巴胺能通路上,其中主要是黑質,紋狀體系統,DAR(DL)分佈於紋狀體非膽鹼能中間神經元的胞體;DAR(D2)位於黑質,紋狀體多巴胺能神經元胞體。

  SPECT是將放射性核素,目前主要是123I-IBZM,131I-IBZM,特異性D2受體標記物,靜脈注入人體後,通過在基底節區域的放射活性與額葉,枕葉或小腦放射活性的比值,反映DAR受體數目和功能,來診斷早期帕金森病,如果早期採用多巴製劑治療患者,起病對側腦DAR(D2)上調,長期服用多巴製劑的中晚期帕金森病患者,腦中基底節/枕葉和基底節/額葉比值減少,SPECT功能影像只能檢測DAR受體數目,不能幫助確診是否為原發性帕金森病,但是可以區別某些繼發性帕金森病,還可用作帕金森病病性演變和藥物治療效果指標。

  (2)通過多巴胺轉運蛋白(DAT)功能顯像:多巴胺轉運蛋白(DAT)如何轉運多巴胺(DA)尚不清楚,DAT主要分佈於基底節和丘腦,其次為額葉,DAT含量與帕金森病的嚴重程度是存在著正相關性,基底節DAT減少,在早期帕金森病患者表現很顯著。

  SPECT採用11C-WIN35428,123Iβ-CIT,通過靜脈注入人體後,檢測基底節/小腦活性比值以及丘腦/小腦活性比值,反映中樞不同區域DAT數量,早期帕金森病患者,基底節區域DAT數目明顯減少。

  3.PET功能影像 正電子發射斷層掃描(PET)診斷帕金森病,其工作原理和方法與SPECT基本相似,目前主要是依賴腦葡萄糖代謝顯像,一般採用18F脫氧葡萄糖(18FDG),因為在帕金森病病人早期,紋狀體區域性葡萄糖代謝率就中度降低,晚期葡萄糖代謝率進一步降低,用PET的受體顯像劑很多,PET神經遞質功能顯像劑主要是用18F-多巴-PET(18FD-PET)等核素,基本原理同SPECT,PET可對帕金森病進行早期診斷,可作帕金森病高危人群中早期診斷,是判斷病情嚴重程度的一種客觀指標。

  1、損傷是帕金森病不可忽視的併發症,隨著病情的發展,震顫,僵直,協調功能障礙,會逐漸累及運動功能,腳下遇到障礙物時容易跌跤甚至可發生骨折等損傷,冬天結冰及雨天溼滑的路面,廁所及浴室潮溼光滑的瓷磚地板,對於動作遲鈍,步履不穩的帕金森病病人都是危險的場所,要格外小心,避免摔跌。

  2、常併發心理障礙和智慧減損,尤多見於晚期病人,帕金森病表現的肢體震顫,僵直,動作笨拙以及缺乏面部表情而呈現的面具臉,兼之說話含混不清,語調單一,音量降低,流口水等,使病人感到有失大雅,心理上常有自卑感,不願參加社會活動,不去公共場所,疏於人際交往,在治療中及疾病發展過程中,還可見到失眠,焦慮,抑鬱,痴呆等。

  3、由於植物神經功能障礙,導致消化系統併發症的發生,表現為:①營養障礙和水電解質 紊亂,與吞嚥困難,飲食減少,液體補充不足有關,吞嚥困難是因為咽部肌肉的協調動作發生障礙,咀嚼的速度減慢,其結果是進食緩慢而更長時間地咀嚼,使食物在口腔和咽喉部堆積;如進食過快則可導致噎塞和嗆咳,②食管擴張,假憩室形成,食管擴約肌功能不良,胸骨後有燒灼感,放射學證明有胃,食管返流,③胃排空延遲,有人統計約佔55%,表現為餐後飽脹,噁心,嘔吐,④小腸運動功能不良,由此產生腹脹感,放射學檢查提示小腸擴張,⑤結腸功能不良,主要表現為便祕,其高發生率(50%~67%)和頑固性給病人帶來痛苦,使醫生治療棘手,消化系統的各種併發症有其相同的病理生理基礎,都是由於胃腸平滑肌過度緊張,運動緩慢,相互協調不良所致。

  4、感染是對帕金森病構成威脅的併發症,一般的呼吸道感染,發熱都會使本病症狀加重,病人由於免疫功能低下,感冒經常發生,也容易罹患支氣管炎,肺炎,胃腸炎等,晚期臥床的病人,完全喪失生活自理能力,不能獨立起坐,甚則不能自行翻身,兼之營養不良,皮膚受壓,常致褥瘡,墜積性肺炎,吸入性肺炎,心功能衰竭是晚期病人常見的併發症,最終可以導致死亡,尿頻也常成為帕金森病人求醫的原因,尤其夜間尿頻給病人帶來不少麻煩,男性病人常合併前列腺肥大,可導致排尿困難,女性病人因護理不周,尿便浸漬等,可造成泌尿系統反覆感染直至腎功能損害,感染,敗血症是導致本病晚期死亡的重要原因。

  5、肢體攣縮,畸形,關節僵硬等主要見於本病的晚期,故對早,中期病人應鼓勵其多運動,為晚期病人多做被動活動,以延緩肢體併發症。

  迄今,帕金森病確切病因尚不十分清楚,因此,預防措施缺乏精確的針對性,但許多研究已證實,本文上述諸多危險因素與中腦黑質多巴胺神經元變性,壞死存在著一定的因果關係,若能針對危險因素採取相應的預防措施,對預防帕金森病的發病和延緩病程進展肯定是有益的。

  一級預防(無病防病)

  1、對有帕金森病家族史及有關基因攜帶者,有毒化學物品接觸者,均應視為高危人群,須密切監護隨訪,定期體檢,並加強健康教育,重視自我防護。

  2、加大工農業生產環境保護的力度,減少有害氣體,汙水,汙物的排放,對有害作業人員應加強勞動防護。

  3、改善廣大農村及城鎮的飲水設施,保護水資源,減少河水,庫水,塘水及井水的汙染,保證廣大人民群眾能喝上安全衛生的飲用水。

  4、老年人慎用吩噻嗪類,利血平類及丁醯苯類藥物。

  5、重視老年病(高血壓,高血脂,高血糖,腦動脈硬化等)的防治,增強體質,延緩衰老,防止動脈粥樣硬化,對預防帕金森病均能起到一定的積極作用。

  二級預防(早發現,早診斷,早治療)

  1、早期診斷,帕金森病的亞臨床期長,若能即早開展臨床前期診斷技術,如嗅覺機能障礙,PET掃描,線粒體DNA,多巴胺抗體,腦脊液化學,電生理等檢查,將亞臨床期帕金森病儘早發現,採用神經保護劑(如維生素E,SOD,谷胱甘肽及谷胱甘肽過氧化物酶,神經營養因子,塞利吉林)治療,可能會延緩整個臨床期的過程。

  2、帕金森病早期,雖然黑質和紋狀體神經細胞減少,但多巴胺分泌卻代償性增加,此時腦內多巴胺含量並未明顯減少,稱代償期,一般不主張用藥物治療,可採用理療,醫療體育,太極拳,水療,按摩,氣功,鍼灸等治療,以維持日常一般工作和生活,儘量推遲抗震顫麻痺藥物應用的時間,但也有人主張早期應用小劑量左旋多巴以減少併發症,這要因人而異,擇優選用,3,帕金森病失代償期應使用藥物治療。

  三級預防(延緩病情發展,防止病殘,改善生活質量)

  1、積極進行非藥物如理療,體療,鍼灸,按摩等及中西醫藥物或手術等綜合治療,以延緩病情發展。

  2、重視心理疏導安撫和精神關愛,保證充足睡眠,避免情緒緊張激動,以減少肌震顫加重的誘發因素。

  3、積極鼓勵患者主動運動,如吃飯,穿衣,洗漱等,有語言障礙者,可對著鏡子努力大聲地練習發音,加強關節,肌力活動及勞作訓練,儘可能保持肢體運動功能,注意防止摔跤及肢體畸形殘廢。

  4、長期臥床者,應加強生活護理,注意清潔衛生,勤翻身拍背,防止墜積性肺炎及褥瘡感染等併發症,帕金森病大部分死於肺部或其他系統如泌尿系統等的感染,注意飲食營養,必要時給予鼻飼,保持大小便通暢,以不斷增強體質,提高免疫功能,降低死亡率。

1.宜吃流質食物。 2.宜吃新鮮蔬菜、水果。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
牛奶 牛奶含有豐富的礦物質,鈣,磷、鐵、鋅、銅、錳、鉬的含量都很多。 加熱牛奶飲用,比起冷牛奶更能使腸胃活躍,讓好吸收進行到底。
豆漿 富含維生素、蛋白質等。 豆漿(最好是現磨的)是一道中式的營養早餐,常和油條、饅頭、麵包一起吃。新鮮、有豆味的豆漿為豆漿佳品。
獼猴桃 維生素C含量在水果中名列前茅,一顆獼猴桃能提供一個人一日維生素C需求量的兩倍多還含有良好的可溶性膳食纖維。 獼猴桃以生吃(或榨汁吃)為好。

1、忌吃高蛋白質(蛋白質食品)。 2、忌吃酒及刺激性食品。 3、忌吃肥肉、葷油和動物內臟。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
咖啡 刺激性強。 儘量避免服用。
辣椒 辛、甘、大熱。 儘量避免避免過量食用。
小麻椒 屬於油膩性食品。屬於肥甘厚味的食物,應該儘量減少服用 防止由於飽和脂肪和膽固醇攝入過多給身體帶來的不良影響。飲食中過高的脂肪也會延遲左旋多巴藥物的吸收,影響藥效。