本文主題:慢性肉芽腫病專題 -- 慢性肉芽腫病的原因 慢性肉芽腫病的治療方案

慢性肉芽腫病

  慢性肉芽腫病(CGD)是以皮膚、肺及淋巴結廣泛肉芽腫性損害為特點的遺傳性粒細胞殺菌功能缺陷病。多數病人為男性。X-連鎖隱性遺傳;少數為常染色體隱性遺傳。兩性均可發病。主要缺陷是宿主吞噬細胞系統產生的過氧化氫不足,不能殺滅過氧化氫酶陽性菌,致感染廣泛播散。肉芽腫是對比化膿性感染的一種反應,常有色素性類脂組織細胞浸潤和包繞。臨床表現以反覆發生嚴重感染以及在反覆感染的部位形成色素沉著性肉芽腫為特徵。

  (一)發病原因

  當細菌等異物進入機體時最初的防禦機制是非特異性免疫。在正常情況下吞噬細胞受到生理刺激(即吞噬作用)後,細胞內的還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶複合物可將電子從NADPH轉移至分子氧,從而快速地產生超氧陰離子而發生“呼吸爆發”。可是,由於CGD患兒存在著NADPH氧化酶的某些成分缺失或減少,不能有效地產生具有殺菌活性的超氧陰離子及其代謝產物,如過氧化氫、氫氧根離子和次氯酸等,從而吞噬細胞無法產生“呼吸爆發”。

  1.CYBB基因 CYBB基因編碼細胞色素b558的gp91phox亞基的基因,位於X染色體的短臂(Xp21.1),包含13個外顯子,p91phox的細胞外區能與血紅素結合並與p22phox相互作用,細胞內親水區包含了NAPDH結合位點。IFN-γ促進CYBB基因轉錄。表達於髓系統,在系膜細胞和B細胞也有低表達。CYBB基因突變引起65%的CGD,除基因轉換外,其他突變包括缺失(從單個核苷酸到500個核苷酸)、插入(常為小片段插入)、單個核苷酸替換,包括拼接部位突變導致mRNA轉錄終止、錯義突變所致單個氨基酸替換、無義突變(CpG→TG)引起CGA→TGA,導致轉錄過早終止。CYBB基因突變通常為雜合子。

  2.CYBA基因 CYBA基因編碼p22phox分子定位於16q24,包含6個外顯子,其螺旋性厭水區可能定位於跨膜區,其中脯氨酸豐富區與p22phox分子結合。CYBA基因mRNA表達於所有的細胞,但p22phox蛋白質僅表達於髓系統。CYBA基因突變引起細胞色素b558的p22phox亞基無活性,包括缺失、插入、拼接部位突變和錯義突變,佔CGD的5%。CYBA基因突變性CGD病兒均為突變的同型合子。

  3.NCF1基因 NCF1基因編碼p47phox分子,定位於7q11.23包含11個外顯子,9個絲氨酸磷酸化位點,一個SH3功能區和脯氨酸豐富區。IFN-γ能促進NCF1基因轉錄。表達於髓系統和B細胞。25%的CGD為NCF1基因突變,使p47phox缺失。主要為CT二核苷酸缺失,熱點在73~74位和75~76位。也有502位點G缺失的病例。20例CGD患兒p22phoxmRNA水平正常,但不能檢測到p22phox蛋白。

  4.NCF2基因 NCF2基因編碼p67phox分子定位於1q25,長度為40kb,包含16個外顯子,一個SH3功能區。表達於髓系統和其他造血細胞。5%的CGD為NCF2基因突變,導致p67phox的缺陷。突變包括缺失(從3個核苷酸到10個核苷酸),錯義突變(233位G→A和1183位C→T替換),無義突變(304位C→T替換),拼接部位突變(內含子3,4,9gt→at/ac)和插入(397位A或399位G之後插入AG)。

  (二)發病機制

  正常粒細胞對細菌吞噬,脫顆粒產生過氧化氫,並在吞噬細菌後釋放新生態氧,使碘、氯化合物氧化為遊離的碘和氯,形成完整的過氧化氫-過氧化物酶-碘離子殺菌系統。本病由於缺乏NAPDH氧化酶,不能產生過氧化氫,以至於對不能產生過氧化氫的細菌如金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯桿菌、E組大腸桿菌、黏質沙雷菌等的殺菌功能,但對能產生過氧化氫的鏈球菌、肺炎球菌仍有殺滅作用。總之,是有粒細胞內過氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病。

  NAPDH氧化酶由4個亞基組成,兩個亞基系細胞膜上的細胞色素b558,分別為91kD和22kD的蛋白質,稱之為gp91phox和p22phox。另外兩個亞基為細胞漿蛋白,分子量為47kD和67kD,稱為p47phox和p67phox。

  NADPH的細胞色素b558亞單位gp91phox和p22phox由gp91phox的20個氨基酸殘基將二者隔離,使得NADPH氧化酶不能與其底物NADPH接觸。當細胞活化時,胞漿內NADPH氧化酶成分p47phox/P67轉移到細胞色素b558亞單位gp91phox和p22phox上,改變了gp91phox的構象,移除了20個氨基酸殘基,使NADPH能夠與gp91phox結合,並釋放電子,發生氧化作用。

  CYBB,CYBA,NCF2和NCF1基因突變,分別使NAPDH氧化酶的gp91phox、p22phox、p67phox和p47phox亞基缺陷。這4個組成部分任何一個缺陷都可造成NADPH。氧化酶活性缺陷,不能產生超氧化物和其他反應性氧離子。嚴重損害了殺傷被吞噬細胞所吞噬的微生物的能力,出現CGD的臨床表現。

  女性雜合子攜帶者可產生中等量的細胞色素b558以及超氧化物,四唑氮藍(NBT)試驗50%陽性。p47phox突變的臨床表現較gp91phox和p22phox/p67phox突變為輕,發病的年齡也較晚。病兒的NAPDH氧化酶活性介於正常的5%~25%之間,少數僅為正常的2%~5%,中性粒細胞只產生微量的超氧化物及NBT試驗弱陽性。

  慢性肉芽腫病(CGD)是以皮膚、肺及淋巴結廣泛肉芽腫性損害為特點的遺傳性粒細胞殺菌功能缺陷病。多數病人為男性。X-連鎖隱性遺傳;少數為常染色體隱性遺傳。兩性均可發病。主要缺陷是宿主吞噬細胞系統產生的過氧化氫不足,不能殺滅過氧化氫酶陽性菌,致感染廣泛播散。肉芽腫是對比化膿性感染的一種反應,常有色素性類脂組織細胞浸潤和包繞。臨床表現以反覆發生嚴重感染以及在反覆感染的部位形成色素沉著性肉芽腫為特徵。

  主要與反覆感染者伴肝脾腫大者相鑑別。應做四唑氮藍實驗篩查白細胞功能。同時應與下述疾病鑑別:

  1.G-6-PD缺乏症 患者白細胞G-6-PD活性也降低,一般為正常的80%左右。這種病人容易發生溶血性貧血及反覆感染。由於酶的缺乏,白細胞中測不到單磷酸己糖旁路的代謝活動。它不能為亞甲藍糾正,以此和CGD區別。

  2.白細胞谷胱甘肽過氧化酶缺乏症病情較CGD輕,家族中無雜合子患者。

  3.家族脂色素組織細胞增生症 起病晚,僅女性發病。其粒細胞缺陷與CGD相似。

  4.闌尾周圍的慢性肉芽腫應注意與升結腸癌相鑑別:位於腹膜後的闌尾,由於長期的闌尾慢性炎症,闌尾滲出,腹膜後組織包裹,反覆的滲出包裹而逐漸增大,吸收的過程中形成了闌尾周圍慢性肉芽腫。從外觀上、質地上,肉眼很難與惡性腫瘤相區別。但回顧發熱、右下腹疼痛及腹瀉等病史,均符合闌尾周圍慢性肉芽腫之臨床表現。

  (一)治療

  重點在預防和治療感染。一旦發生感染,應即用廣譜抗生素,以雙氯西林(雙氯青黴素)、頭孢三代和利福平更有效。近來發現磺胺異?唑能促進患兒吞噬細胞的殺菌能力白細胞介素-α也可增強中性粒細胞殺菌力。此外輸注白細胞及骨髓移植對此病有益。粒系集落刺激因子(G-Csf)可減少感染或縮短病程,終歸不能長久應用。腎上腺皮質激素不宜使用,它可加重粒細胞功能缺陷。感染通常需要大量抗生素間歇或持續治療,磺胺異惡唑也有效。應用過氧化氫生成劑如美藍和苯二酮,療效不大。膿腫需手術引流。過去認為CGD預後較差,但有些病人健康良好,並存活至青壯年。嚴重病例可予骨髓移植。

  (二)預後

  病程一般5~7年,女性預後好。近30年來,CGD患者的生活質量得到很大提高,但嚴重的細菌感染和真菌感染依舊是CGD患者的主要問題。

  1.四唑氮藍試驗(NBT)、化學發光試驗和氧化酶活性測定 NBT可用作CGD的篩查,也可用作篩查女性X-連鎖CGD攜帶者。化學發光試驗是一種敏感但對超氧離子的產生不具特異性的指示劑。CGD患者的中性粒細胞不能產生化學發光物,而X-連鎖女性攜帶者僅產生中等量的化學發光物。此外,採用流式細胞儀通過超氧離子的產生以測定氧化酶的活性。

  2.中性粒細胞殺菌功能試驗 測定中性粒細胞對過氧化氫酶陽性細菌如金黃色葡萄球菌或大腸埃希桿菌的殺菌能力,可作為診斷CGD的初篩試驗。

  3.CGD型別的鑑別 基因分析發現突變或缺失可確診CGD,並能瞭解CGD的不同型別。

  4.產前診斷 目前利用分子雜交、PCR和限制性片斷多型性分析(RFLP)等分子生物學的方法分析胎兒DNA,可做CGD的產前診斷。

  5其他 白細胞計數因感染而可能增高;但可能由於尼可醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)氧化酶活性缺乏,而不能產生過氧化氫、超氧化物和其他活性氧;其他粒細胞蛋白(如細胞色素b245)可能也缺乏。另常有貧血,骨髓塗片可見深藍色組織細胞。

  根據臨床表現、症狀、體徵、選擇做心電圖、B超、X線、生化等檢查。

  本病長見的併發症:

  1.反覆發生感染 如肺炎,膿胸,肺膿腫,腸炎和結腸炎,可至肛瘻。常見於肝臟、脾臟、肺及骨骼發生膿腫,發生腦的麴黴膿腫。食管,小腸和輸尿管可發生阻塞。

  2.鼻炎;

  3.胃竇狹窄;

  3.慢性腹瀉;

  4.病兒發育延遲。常致身材矮小,併發紅斑狼瘡,幼年型類風溼性關節炎等。

  1.避免近親結婚,有家族史的孕婦,可早期給予干預。建議做產前檢查。

  2.加強護理和營養 以提高患者的抵抗力和免疫力。

  3.預防感染 應注意隔離,儘量減少與病原體的接觸。

  一類遺傳性疾病,應採取遺傳病防治措施。預防應從孕前貫穿至產前:婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用,作用大小取決於檢查專案和內容,主要包括血清學檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等,做好遺傳病諮詢工作。孕婦儘可能避免危害因素,包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查,包括定期的超聲檢查、血清學篩查等,必要時還要進行染色體檢查。一旦出現異常結果,需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內的安危;出生後是否存在後遺症,是否可治療,預後如何等等。採取切實可行的診治措施。

1、宜吃滋陰清淡、甘寒生津的食物 2、宜吃營養豐富的食品。 3、宜吃維生素A豐富的食物。 4、宜吃增加免疫機能的食物。 5、宜吃具有抗腫瘤作用的食物。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
鴨梨 滋陰清淡、甘寒生津的食物 鮮藕、冬瓜、西瓜、綠豆、香菇、銀耳等食品也可
黑木耳 營養豐富的食品。 鮮蜂王漿、香菜等食品,既補氣血又健脾胃,減少反應,提高療效。
蛋黃 含維生素A豐富的食物。 維持上皮組織正常結構,刺激機體免疫系統,調動機體抗癌的積極性,抵禦致病物質侵入機體。

1.忌吃咖啡等興奮性飲料。 2.忌吃辛辣刺激性食物。 3.忌吃肥膩、油煎、黴變、醃製食物。 4.忌吃豬頭肉等發物。 5.忌食海鮮。 6.忌食溫熱性食物。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
羊肉 溫熱性食物。過多食用會促使一些病灶發展,加重病情。 儘量減少服用
刺激性強。大蒜的揮發性成分可降低血液中的紅細胞和血紅蛋白等而引起貧血,不利於病情。 儘量減少服用