本文主題:小兒純紅細胞再生障礙性貧血專題 -- 小兒純紅細胞再生障礙性貧血的原因 小兒純紅細胞再生障礙性貧血的治療方案

小兒純紅細胞再生障礙性貧血

  純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)僅有紅細胞系統的發育障礙,白細胞與血小板無改變。骨髓中幼紅細胞停止在定向幹細胞和早幼紅細胞階段,其他幼紅細胞極度減少,但粒細胞系統和巨核細胞發育正常,紅細胞壽命稍短於正常。貧血呈正色素性,網織紅細胞減少或缺如。

  (一)發病原因

  1.分類 獲得性純紅再障根據其病因是否明確又可分為病因不明的原發性純紅再障和病因明確的繼發性純紅再障,一般分為先天性與獲得性兩大類。

  2.病因 尚未完全明確,少數患者有家族史,故考慮為先天性基因異常,可呈現常染色體顯性或隱性遺傳。患者可能與C-Kit原癌基因突變和(或)SI基因突變有關。血漿和尿中的紅細胞生成素增高,經檢測患兒血漿中的紅細胞生成素不存在質的異常,但將紅細胞生成素與骨髓細胞一起孵育,前者對幼紅細胞分化無促進作用。在骨髓細胞培養時若加入白細胞介素-3則可使紅細胞分化,因而認為紅細胞系的定向幹細胞存在質的異常。近年來發現,患者血中的T淋巴細胞抑制自身骨髓的紅系形成單位(CFU-E)和周圍血中紅系爆式集落形成單位(BFU-E),但對腎上腺皮質激素不敏感的患者,則未發現此種現象。亦有人發現患者周圍血及骨髓中T抑制細胞增多,經潑尼鬆(強的鬆)治療後降至正常。

  (1)原發性獲得性純紅再障:通過免疫檢測發現本症患者體記憶體在一組自身抗體(IgG),分別具有抑制促紅細胞生成素(抗促紅素抗體)、抑制幼紅細胞分化增殖(抗幼紅細胞抗體)和抑制血紅蛋白合成(血紅蛋白合成抑制因子)等抑制活性。病人血漿能抑制正常人造血幹細胞體外培養集落形成,也可證實病人血漿中存在此類抑制活性。因紅系造血細胞分化抑制,又導致繼發性鐵代謝異常。由於導致免疫球蛋白抑制物產生的原因不明,故稱為原發性純紅再障。

  (2)繼發性獲得性純紅再障:本病繼發於多種不同疾病,表現為單純紅系造血嚴重抑制的一組綜合病徵。其中半數以上繼發於胸腺瘤,表現為慢性型。其他為繼發於溶血性貧血、病毒感染(如EB病毒、流感病毒等)、惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、重度營養不良等疾病,或為藥物(如氯黴素、苯妥英鈉等)和化學物品中毒所致。

  (二)發病機制

  確切的發病機制尚不清楚,但由於胸腺為免疫器官,與細胞免疫有關,多數病人應用皮質激素或其他免疫抑制治療療效顯著,故推測本症也與免疫功能異常有關。

  1.先天性純紅細胞再生障礙性貧血 在體外培養中,DBA患者骨髓紅系祖細胞(BFU-E)及(CFU-E)顯著減少,引起紅系祖細胞增殖及分化缺陷的原因是內在的還是外在的,各國學者圍繞這個問題做了多方面的實驗研究。目前較一致的觀點認為,DBA患者紅系祖細胞有內在性質的異常,從而導致其對多種調控紅系祖細胞分化與增殖的造血細胞生長因子(HGFs)反應性降低。有DBA患者發生白細胞減少和(或)血小板減少及白血病的報道。對28例抗皮質醇的DBA患者進行了13年的治療隨診,檢測外周血細胞計數及骨髓檢查和活檢,並進行了長期培養始動細胞(long term culture initiating cell,LTC-IC)分析測定,發現75%的患者發生中、重度的全面的骨髓造血不良,造血不良合併中性粒細胞減少佔43%和(或)血小板減少佔29%。LTC-IC分析測定的結果示DBA患者的克隆形成細胞產生明顯減少,研究結果提示嚴重而頑固的DBA患者的缺陷不僅侷限於紅系造血,也可能存在三系造血不良。

  在體內及體外的研究中,沒有發現促紅細胞生成素(EPO)及其受體、幹細胞因子(SCF)、白細胞介素3(IL-3)的任何缺陷或異常,而且DBA患者體內EPO的水平增高,應用大劑量EPO治療無效,因此DBA患者的紅系祖細胞對EPO相對不敏感,但是目前尚未發現EPO受體基因的異常。在體外,SCF能增加DBA患者紅系祖細胞集落的形成,但對編碼SCF及其受體c-kit基因的研究,沒有發現明顯的分子學異常。上述研究結果提示,可能存在細胞內訊號傳導途徑或在紅系分化早期起作用的傳遞分子缺陷,這與在體外EPO缺乏時紅系祖細胞凋亡增多的結果是一致的。最近,對調控紅系造血分化進行研究發現,SCL基因mRNA及其蛋白水平在DBA患者是正常的,但其他的兩個蛋白(E47和HEB)是減少的。另外一個早期起作用的紅系生長因子IL-9加入到SCF、IL-3及EPO中能明顯增加對SCF有反應的DBA患者體外BFU-E的生長,但單獨加入IL-9沒有反應,IL-9似乎是協同SCF起作用。對IL-9基因的研究發現,IL-9及其他的基因位於5q31-32.2的主要造血區域,對於這個區域的連鎖分析提示,DBA的缺陷不是由5q造血區域內的已知或未知的基因所控制的。

  一些患者對皮質醇治療有反應,提示這種疾病可能存在免疫學異常,但無法確定引起紅系造血異常的免疫學異常的範圍。Fas配體(FasL)是存在於活性T細胞和自然殺傷細胞表面的膜蛋白,FasL與靶細胞表面的Fas結合能誘導凋亡,血清中存在可溶性Fas配體(sFasL),也能與Fas結合誘導凋亡。在大多數DBA患者,sFasL的血清濃度增高,提示在DBA有細胞毒性作用出現,血清sFasL增高的原因不明,在一些患者可能有淋巴細胞介導的紅系集落形成受抑,因此可能在DBA患者有淋巴細胞產生過多的sFasL,這一點需要在將來的研究中進一步證明。

  2.兒童一過性原始紅細胞缺乏症 TEC的患兒在診斷前2個月多有感染的病史,通常為病毒感染,使紅系造血受抑出現貧血症狀。主要認為是微小病毒引起的,因為微小病毒能抑制紅系造血正常的患者CFU-Es的生長,但只有20%的患者能查到特異性抗體,二者之間的因果關係尚未被證實,需進一步進行微小病毒抗原和DNA檢測。

  TEC患者的外周血和骨髓細胞培養,發現半數患者的紅系祖細胞減少。貧血的患者,其血清EPO水平增高。部分TEC患者的血清中可檢測到抗正常組細胞的IgG或抑制因子,也有細胞免疫介導的祖細胞抑制的報道。TEC是由於某種病毒感染了CFU-E引起的,患者產生了直接抗紅系祖細胞的抗體IgG,需產生抗獨特型抗體後這些患者才能恢復。

  純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)僅有紅細胞系統的發育障礙,白細胞與血小板無改變。骨髓中幼紅細胞停止在定向幹細胞和早幼紅細胞階段,其他幼紅細胞極度減少,但粒細胞系統和巨核細胞發育正常,紅細胞壽命稍短於正常。貧血呈正色素性,網織紅細胞減少或缺如。

  此外,需與以下疾病鑑別:

  1.暫時性紅細胞增生減低症(transient erythroblastopenia) 此病多發生在1~4歲,有病毒感染史,貧血較輕,部分病兒有粒細胞減低,血紅蛋白F不增高,多自然恢復等。

  2.各種溶血的再障危象 持續時間短,多有溶血的症狀。

  3.急性淋巴細胞白血病 部分患者的骨髓中可見淋巴細胞增多,需與急性淋巴細胞白血病鑑別。

  4.營養性貧血 先天性純紅細胞性再生障礙性貧血與兒童期常見的各類營養性貧血鑑別。如缺鐵性貧血(IDA)和因葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細胞性貧血,多發生於生後數月,嚴重者也可達中重度貧血,須加以鑑別。但營養性貧血一般多有明顯誘因或營養不良病史,均有紅細胞形態學檢驗指標(MCV,MCH,MCHC)明顯異常。如IDA為小細胞低色素性貧血,葉酸和維生素B12缺乏則有血細胞巨幼樣變。應用葉酸、維生素B12或鐵劑進行補充治療後療效顯著。

  5.先天性純紅再障與獲得性純紅再障鑑別 先天性純紅再障與獲得性純紅再障的造血系統病變特徵類似,治療方法也基本相同。但先天性純紅再障起病早,常於生後1個月內發病,部分病兒伴有明顯先天畸形。而獲得性純紅再障起病一般較遲,獲得性繼發性純紅再障常有明顯的原發病因可尋。

  (一)治療 主要採用腎上腺皮質激素和輸血療法。必要時可做脾切除術。

  1.腎上腺皮質激素 多數患兒應用潑尼鬆(強的鬆)後,貧血明顯好轉。治療開始越早,療效越明顯,若於發病3個月內開始治療,幾乎100%的患兒都出現治療反應;若發病3年後才開始服用潑尼鬆(強的鬆),則療效極差。劑量為60mg/(m2・d),分3~4次服用。一般於用藥1~2周後即出現網織紅細胞升高,血紅蛋白與紅細胞數逐漸上升。此後,可將劑量逐漸減少至最小有效量維持。或採用間歇用藥如2.5mg隔天1次,1周2次或5mg每週1次,以減少潑尼鬆(強的鬆)對生長髮育的影響。若用藥3~4周後無任何反應,則應停藥。睪酮與其他雄激素對本症無效。

  2.輸血 對類固醇反應不良的病人需要輸血維持,最好採用懸浮紅細胞,不需輸全血。當血紅蛋白下降至70g/L(7g/dl)左右,臨床出現食慾不振、無力和有心衰可能時,才考慮輸血。反覆輸血可導致含鐵血黃素沉著症,對於此類病人最好採用可攜帶的皮下輸液泵,輸注去鐵胺(去鐵敏)50mg/(m2・d),同時加維生素C 100mg,每天連續輸注8~16h,可減輕或推遲發生含鐵血黃素沉著症。

  3.脾切除術 有些患兒經過較長時間的反覆輸血,逐漸出現脾功能亢進,需要輸血的間隔越來越短,並出現粒細胞與血小板減少。經過輸入51Cr標記的紅細胞,發現紅細胞壽命縮短。紅細胞若主要在脾臟破壞,則做脾切除術後可減少輸血次數。以上治療無效者,若有配型相合的供髓者可考慮骨髓移植。

  (二)預後 大多數患者在就診時血紅蛋白已達到最低點,因貧血引起心血管合併症時可給予輸血治療,無明顯症狀的進行觀察,無需治療。繼發性獲得性純紅再障預後良好,大多數在診斷後1~2個月內恢復正常,部分患者就診時已開始恢復,只有10%的患者恢復期達4個月以上,最長的8個月。

  1。血象

  外周血紅細胞計數和血紅蛋白值下降,一般呈嚴重的正細胞,正色性貧血,個別病人初生時血紅蛋白可低至100g/L以下,網織紅細胞明顯減少或消失,一般網織紅細胞溶血性貧血者則可有原發疾病所特有的紅細胞形態異常,白細胞和血小板無異常。

  2。骨髓象

  骨髓穿刺具有決定性的診斷意義,雖然血清中紅細胞生成素增多,但骨髓中紅細胞系統增生極度低下,粒細胞∶紅細胞可低至50∶1甚至200∶1,紅細胞常有成熟停滯現象,如繼發性獲得性純紅再障骨髓有核細胞增生活躍,但各階段紅系幼稚細胞減少或缺如,粒細胞和巨核細胞系統無異常。

  3。生化

  血清鐵增高,總鐵結合力降低,紅細胞酶活力正常。

  4。BFU-e培養

  紅系祖細胞培養缺乏,停滯於原始紅細胞階段。

  5。染色體檢查

  染色體非特異性斷裂和異位。

  6。其他

  應做B超,瞭解有無肝脾腫大,做其他影像學檢查瞭解有無先天性心臟病,尿道畸形等,主要為各類原發病的特殊檢查,如胸腺瘤可有明顯X線所示縱隔陰影。

  合併先天性畸形、先天性心臟病、尿道畸形、Turner綜合徵;貧血重者可合併心衰;繼發於溶血性貧血者常發生再障危象;部分病兒可伴低丙種球蛋白血癥;長期貧血可致生長髮育落後,重症病兒可因反覆輸血導致血色病;胸腺瘤嚴重者可造成氣道壓迫或刺激症狀。

  先天性純紅再障病因不明,有明顯的家族遺傳傾向,因此應重視做好遺傳學諮詢工作。預防繼發性獲得性純紅再障,應積極防治重度營養不良、病毒感染、惡性腫瘤等疾病,同時應避免化學物品中毒和慎用氯黴素、苯妥英鈉等。發現疾病,及時就醫,做到早發現,早治療。

1.食物多樣化,保證營養均衡。雞鴨魚肉五穀雜糧蔬果都要吃。每一種營養素都需要在營養均衡基礎上才能有效被身體吸收。 2.多吃富含鐵的的食物,促進造血。 3.多吃富含鈣的食物,鈣促進鐵的吸收。 4.多吃富含維生素C的食物,維生素C促進礦物質吸收。

宜吃食物列表 宜吃理由 食用建議
動物內臟 富含鐵,吸收率高。 與富含維生素C的蔬菜混炒,促進營養吸收。
動物血 富含鐵。 水煮,可以放適量蔬菜一起烹飪。
瘦肉 含鐵比較高。 急火快炒,可以配木耳青椒一起混炒。
蛋黃 含有磷、鐵等微量元素,還有A、B和D等多種維生素。 水煮,避免空腹吃。
含有鈣、磷、鋅、鐵等多種礦物質、氨基酸、維生素等營養素。 白灼、油燜均可。
奶及奶製品 補鈣好食品。 早餐餐後食用,晚睡前喝。
紫菜 富含膽鹼和鈣、鐵、能增強記憶、改善缺鐵性貧血貧血。 可以跟雞蛋、瘦肉和番茄煮湯喝。
大豆及其製品 富含優質蛋白和鈣。 可以和西紅柿混煮。
黑木耳 含蛋白質、脂肪、多糖和鈣、磷、鐵等元素以及多種維生素 可以跟瘦肉、動物內臟、青椒一起混炒,青椒富含維生素C,促進礦物質吸收。
紅棗 富含鈣、鐵、蛋白質等。 當歸紅棗粥。

茶和咖啡中的多酚類物質會抑制鐵的吸收,儘量少喝茶和咖啡。

忌吃食物列表 忌吃理由 食用建議
含有鞣酸,會阻礙礦物質的吸收。 白開水是最好的飲料,儘量喝白開水。茶可以偶爾喝,餐後1小時之後再飲用。
咖啡 含有多酚,影響礦物質吸收。 可以偶爾餐後1小時之後適量飲用。
煎炸類食品 垃圾食品,不利於腸胃消化吸收功能。 食品最好以蒸煮燉為主。
肥膩食物 增加腸胃及肝臟負擔。 清淡飲食為主。
冷凍食物 對腸胃刺激,經常吃會影響腸胃健康,從而影響對食物的消化吸收功能。 食物食用溫度最好不要低於皮表溫度。